Questa patologia, che colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo, non ha ancora una terapia vincente, ma le ricerche portate avanti sull’azione anti-infiammatoria delle nanoparticelle sono più che promettenti.
di Mark Roth
Nel 1976, Alan Grodzinsky si sentiva seriamente in crisi.
Aveva trascorso due anni tenendo un corso di base sulla fisica e sui circuiti dei semiconduttori nel Dipartimento di Ingegneria Elettrica e Informatica del MIT e non aveva avuto tempo per seguire la sua passione princiipale: la ricerca. Poi si presentò un’occasione d’oro.
Con l’aiuto del compianto Irving London, fondatore dell’Harvard-MIT Program in Health Sciences and Technology, Grodzinsky vinse un anno sabbatico al Boston Children’s Hospital sotto la guida del defunto Mel Glimcher, responsabile della chirurgia ortopedica e ricercatore pionieristico sulla biologia delle ossa umane e sul collagene.
Glimcher voleva avviare un progetto di ricerca sulla cartilagine, la dura matrice di fibre che riveste le articolazioni, e sull’osteoartrite, la malattia cronica e dolorosa che rompe la cartilagine.
Era perfetto per il 29enne Grodzinsky, che aveva scritto la sua tesi sulle proprietà elettriche del collagene, uno dei costituenti della cartilagine. Alla fine dell’anno, era sulla strada che ha seguito da allora: cercare di trovare terapie efficaci per l’osteoartrite, la principale causa di dolore cronico e disabilità in tutto il mondo, che colpisce più di 30 milioni di americani e centinaia di milioni in tutto il mondo.
“È un enorme onere finanziario e una seria disabilità. Sebbene non sia fatale, contribuisce sicuramente alla perdita della qualità della vita”, afferma Joseph Buckwalter, chirurgo ortopedico ed esperto di osteoartrite con sede in Iowa, che conosce Grodzinsky da decenni. “I costi delle sostituzioni articolari totali, principalmente ginocchia e anche, sono una delle nostre principali spese sanitarie”.
Nessun piano per il dolore
La Food and Drug Administration degli Stati Uniti non ha approvato alcun farmaco per curare la malattia invece dei soli sintomi. L’unica speranza, a oggi, per la maggior parte dei malati, dice Grodzinsky, sono antidolorifici come il Motrin, iniezioni occasionali di steroidi e alla fine un intervento chirurgico di sostituzione dell’articolazione.
Ogni anno negli Stati Uniti vengono eseguite più di un milione di protesi di ginocchio e anca e si prevede che il numero aumenterà con l’invecchiamento della popolazione. Mentre le persone anziane sono più suscettibili all’osteoartrite, Grodzinsky ha concentrato gran parte della sua ricerca sui giovani, in particolare sulle atlete, che spesso sviluppano la condizione dopo lesioni al ginocchio.
Decine di migliaia di giovani donne subiscono ogni anno lesioni ai legamenti crociati anteriori delle ginocchia. “Quando insegno al mio corso al MIT sulla biomeccanica”, dice Grodzinsky, “chiedo degli infortuni al crociato e continuano ad alzarsi sempre più mani. Di recente ho tenuto un corso alla Harvard Medical School e dei 20 studenti della classe, quattro donne avevano sofferto di lesioni del legamento e una era al suo terzo intervento chirurgico”.
Chi soffre di lesioni articolari rimane ad alto rischio di sviluppare l’artrosi negli anni successivi. E mentre le protesi al ginocchio possono contrastare gli effetti dell’osteoartrite, i medici sono riluttanti a eseguire tale intervento sui giovani perché probabilmente dovrà essere ripetuto dopo che la prima articolazione artificiale si è consumata.
Un impianto al ginocchio può durare anni, dice Buckwalter, ma “avrei incubi nel farlo in qualcuno sotto i 40 anni, perché ci sono probabilità quasi schiaccianti che dovranno farne un altro”.
Nanoparticelle Rx
I ricercatori hanno identificato farmaci esistenti che potrebbero alleviare l’insorgenza dell’osteoartrite, ma sono ostacolati dal fatto che la cartilagine non ha un apporto di sangue naturale, afferma Grodzinsky. Quando i medici iniettano uno steroide nell’articolazione del ginocchio per ridurre l’infiammazione, il corpo elimina la maggior parte del farmaco prima che possa entrare nella cartilagine.
Per affrontare questo problema, il suo laboratorio ha iniziato a condurre ricerche su nanoparticelle, ginocchia di cadavere umano e persino missioni sulla Stazione Spaziale Internazionale.
A partire da quell’anno sabbatico più di quattro decenni fa, Grodzinsky apprese un fatto fondamentale sulla cartilagine. Mentre le stesse fibre tissutali forniscono parte del supporto per le nostre articolazioni, gran parte della sua forza deriva dalle sue proprietà elettrostatiche. “Circa la metà della rigidità meccanica alla compressione della nostra cartilagine è dovuta alle interazioni repulsive elettrostatiche tra le catene di zucchero caricate negativamente”, spiega.
Questa matrice tissutale caricata negativamente offre anche un modo per somministrare farmaci direttamente nel tessuto, inserendoli in nanoparticelle caricate positivamente. Il team di Grodzinsky è stato in grado di dimostrare nella cartilagine del ginocchio di cadavere umano che tali particelle possono contrastare l’infiammazione precoce e i danni causati dalle lesioni.
Il lavoro iniziale sulle nanoparticelle è stato avviato diversi anni fa da Ambika Bajpayee, docente alla Northeastern University ed ex studentessa di Grodzinsky. Bajpayee ha collaborato con Paula Hammond, responsabile del dipartimento di ingegneria chimica del MIT, che aveva aperto la strada all’uso delle nanoparticelle per somministrare farmaci antitumorali.
Nel laboratorio di Grodzinsky, le nanoparticelle contenenti farmaci vengono iniettate nelle articolazioni degli animali, proprio come si farebbe nei pazienti umani, dice, e “una volta dentro, se usate alla giusta concentrazione, permangono per molte settimane”, annidate nella matrice fibrosa.
Il gruppo si è concentrato sulla fornitura di due farmaci già approvati per l’uso umano. Uno è il desametasone antinfiammatorio, che è stato anche usato con successo per trattare i problemi respiratori in alcuni pazienti covid ospedalizzati. L’altro è il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), un ormone che promuove la crescita del tessuto osseo e cartilagineo ed è stato utilizzato nei bambini nati più piccoli del normale.
Il desametasone riduce la rottura della cartilagine dopo un infortunio, dice Grodzinsky, mentre l’IGF-1 può promuovere la riparazione dei tessuti. Gli studi sugli animali che utilizzano IGF-1 sono stati condotti in collaborazione con Hammond e il laboratorio di Grodzinsky ha esteso questo trattamento sperimentale anche ai tessuti umani, basandosi su campioni di persone decedute.
Finora, il laboratorio è stato in grado di ottenere parti ossee di ginocchio, cartilagine e capsula dell’articolazione sinoviale da 45 donatori, afferma la ricercatrice Garima Dwivedi. Nel laboratorio i campioni vengono messi in pozzetti ricavati in piastre di plastica e mantenuti metabolicamente attivi. Quindi si applica un impatto meccanico che imita ciò che accade in un infortunio al ginocchio. In questo modo vengono rilasciate molecole infiammatorie note come citochine e si avvia un processo simile a quello che accade nell’osteoartrite.
Come nello spazio
In questo lavoro, i ricercatori hanno messo le nanoparticelle nel mezzo di coltura che bagna i campioni di tessuto, una tecnica che potrebbero utilizzare anche in futuri esperimenti sulla stazione spaziale. Lo spazio è al centro dell’attenzione dei ricercatori che studiano le malattie dell’invecchiamento perchè gli scienziati sanno da anni che i tessuti umani invecchiano più rapidamente nell’orbita terrestre bassa che sulla Terra, sebbene le ragioni siano alquanto misteriose. Un’analisi ha stimato che i muscoli e le ossa degli astronauti si atrofizzano 10 volte più velocemente in condizioni di microgravità.
Capire come riparare i danni alle articolazioni può essere cruciale per le future missioni spaziali a lungo termine. Con i finanziamenti del NIH e della NASA, il laboratorio di Grodzinsky ha inviato campioni di tasselli di cartilagine del ginocchio e tessuti sinoviali alla ISS nel 2019 e nel 2020. La speranza era di determinare se una malattia simile all’osteoartrite potesse essere avviata “in un piatto” per simulare ciò che accade negli esseri umani dopo un infortunio al ginocchio – utilizzando l’ambiente di microgravità per esplorare ed eliminare i processi meccanici sul lavoro – e provare a intervenire con desametasone e IGF-1.
“I risultati preliminari sono stati incoraggianti. Entrambi i farmaci hanno ridotto il danno in molti dei campioni di cartilagine. Ciò conferma, a nostro parere, che la capacità di testare combinazioni di farmaci in vitro sia un importante passo avanti”, afferma Grodzinsky.
Il lavoro in microgravità potrebbe anche avere una ricaduta positiva sulle future missioni spaziali, afferma Dwivedi. “Gli astronauti, che si esercitano intensamente nello spazio per contrastare l’atrofia che i muscoli e le ossa tendono a soffrire in condizioni di assenza di peso, hanno tre volte più probabilità di subire lesioni da impatto rispetto alle persone sulla Terra”, spiega, “quindi capire come riparare il danno articolare può essere cruciale per future missioni spaziali a lungo termine”.
(rp)
