L’optogenetica e l’imaging avanzato hanno permesso ai neuroscienziati di capire come si formano i ricordi e hanno reso possibile manipolarli.
di Hannah Thomasy
Non c’è mistero scientifico più grande del cervello. È fatto principalmente di acqua e gran parte del resto è costituito da grasso. Eppure questa massa di materiale di circa 1,4 kg produce i nostri pensieri, ricordi ed emozioni. Inoltre, governa il modo in cui interagiamo con il mondo e gestisce il nostro corpo. Sempre più scienziati stanno iniziando a svelare le complessità del suo funzionamento e a capire come gli 86 miliardi di neuroni nel cervello umano formano le connessioni che producono idee e sentimenti, così come la capacità di comunicare e reagire. In questo articolo facciamo riferimento ad alcune delle ricerche più avanzate del settore, cercando di spiegare la loro importanza.
In che modo un insieme di cellule crea pensieri e comportamenti?
I neuroscienziati cognitivi e comportamentali studiano come le proteine, i geni e le strutture del nostro cervello danno origine a comportamenti e processi mentali. In che modo il cervello impara e ricorda le cose? Come prende le decisioni? Come elabora e risponde al mondo?
Comprendere la memoria può aiutarci a curare l’Alzheimer; comprendere i meccanismi alla base della ricerca del piacere può aiutare ad affrontare la dipendenza; comprendere le emozioni può fornire nuovi indizi sulla prevenzione della depressione. Sheena Josselyn, neuroscienziata dell’Hospital for Sick Children di Toronto, studia come e dove il cervello immagazzina i ricordi.
A suo parere, identificare i circuiti neurali – gruppi interconnessi di neuroni – responsabili della memorizzazione di ricordi specifici potrebbe essere la chiave per il trattamento dei disturbi della memoria, perché la soluzione ottimale non è dare semplicemente a qualcuno un farmaco che agisce sull’intero cervello.
Per creare terapie mirate, è necessario comprendere meglio il funzionamento di neuroni e circuiti neurali che sono importanti “nel formare, ospitare e ricordare un ricordo”. Recentemente, il laboratorio di Josselyn ha identificato un nuovo percorso importante per recuperare i ricordi più vecchi. Questo percorso conduce dall’ippocampo, una regione del cervello che controlla l’apprendimento e la memoria, al talamo, che agisce come una sorta di stazione di trasmissione di informazioni sensoriali nel cervello. Quando i ricercatori hanno disattivato questo percorso nei topi, gli animali potevano ricordare un’esperienza del giorno prima, ma non quella del mese precedente.
Kay Tye, professore di neuroscienze al Salk Institute, studia i percorsi neurali coinvolti nell’apprendimento e nelle emozioni come la solitudine per far luce sull’abuso di sostanze e sull’ansia. Il laboratorio di Tye ha identificato un percorso neurale che aiuta a guidare il comportamento quando segnali simultanei segnalano esiti positivi e negativi. Una volta che comprendiamo meglio le aree del cervello, i percorsi e i neurotrasmettitori coinvolti nella memoria, nell’ansia e nella paura, e come questi possono essere alterati, potremo sviluppare strategie più precise per curare le malattie.
Il ruolo dei geni
Il campo della neurogenetica esplora come i geni influenzano la struttura e la funzione del sistema nervoso. Se siamo in grado di identificare il ruolo dei geni, potremmo essere in grado di diagnosticare i disturbi cerebrali in modo più preciso e accurato, o addirittura intervenire per arrestarne il progresso.
Steven McCarroll, direttore della divisione di neurobiologia genomica per lo Stanley Center for Psychiatric Research del Broad Institute, studia i geni legati alla schizofrenia. In collaborazione con un team di ricercatori, ha identificato varianti in un gene associato al disturbo. Queste varianti hanno generato più di una proteina coinvolta nella marcatura delle sinapsi (connessioni tra neuroni) per la rimozione.
Quando McCarroll e i suoi colleghi hanno aumentato l’espressione del gene nei topi, gli animali hanno prodotto meno sinapsi. La loro memoria di lavoro è stata compromessa e il loro comportamento sociale è cambiato. I ricercatori pensano che queste variazioni genetiche possano essere correlate a queste perdite di sinapsi e ai cambiamenti comportamentali osservati nelle persone con schizofrenia.
Ying-Hui Fu, professore di neurologia presso l’Università della California a San Francisco, ha identificato tre diverse mutazioni genetiche che riducono la quantità di sonno di cui le persone hanno bisogno. Una di questi protegge anche dai problemi di memoria normalmente associati alla privazione del sonno. Altri ricercatori stanno cercando geni che mantengono le persone relativamente sane anche quando hanno un patrimonio di geni che le mettono a rischio di Alzheimer ad esordio precoce.
Identificando come i geni contribuiscono alle malattie, gli scienziati possono essere in grado di sviluppare terapie, magari utilizzando farmaci per bloccare l’azione di una proteina prodotta da un gene che causa la malattia o per imitare le azioni di uno protettivo. Si stanno esplorando anche terapie geniche per mettere a tacere i geni dannosi. Una di queste per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è stata autorizzata per gli studi negli Stati Uniti. Attualmente è in corso una sperimentazione di terapia genica per la malattia di Huntington.
Ingegnerizzare il cervello
I neuroingegneri stanno cercando modi per connettere il sistema nervoso, compreso il cervello, alle macchine. I dispositivi sperimentali possono tradurre l’attività neuronale in testo o fargli muovere un arto artificiale; alcuni convertono le informazioni provenienti da sensori artificiali in stimolazioni nervose che il cervello può comprendere.
La tecnologia ora può aiutare a ripristinare la capacità di comunicare, provare sensazioni e muoversi nelle persone paralizzate o che hanno subito amputazioni. Gli impianti stimolatori del cervello possono anche offrire nuovi modi per trattare l’ epilessia, il dolore cronico e la cecità.
I neuroingegneri di Stanford stanno utilizzando misurazioni dell’attività cerebrale per ripristinare la funzione nelle persone paralizzate. Recentemente, lavorando con un uomo paralizzato dal collo in giù, i ricercatori hanno impiantato due serie di minuscoli elettrodi in un’area del suo cervello responsabile del movimento della mano. Mentre l’uomo immaginava di scrivere lettere, gli scienziati hanno utilizzato l’apprendimento automatico per tradurre la sua attività cerebrale in lettere su uno schermo. Usando questo sistema, l’uomo potrebbe scrivere 90 lettere al minuto, più che raddoppiando il record precedente per la digitazione tramite l’attività cerebrale.
Altri neuroingegneri stanno perfezionando protesi in grado di trasmettere informazioni sensoriali all’utente. Luke Osborn, un neuroingegnere della Johns Hopkins University, sta lavorando a modi per trasmettere diversi tipi di sensazioni nelle persone che hanno subito amputazioni stimolando i nervi dell’arto sopra il sito di amputazione. Finora, i dispositivi possono trasmettere sensazioni di pressione e persino dolore lieve. Le sensazioni di dolore sono una fonte di informazioni critiche, dice Osborn, facendoci capire quando potremmo fare qualcosa di pericoloso.
I dispositivi che collegano cervello e computer potrebbero essere potenzialmente utilizzati non solo per ripristinare funzioni che sono state perse, ma anche per migliorare le capacità del nostro cervello. In futuro, questi dispositivi potrebbero migliorare la cognizione, consentirci di comunicare da cervello a cervello o creare esperienze di realtà virtuale ultrarealistiche che incorporano tutti i nostri sensi.
Come si sviluppa un cervello
Le neuroscienze dello sviluppo esplorano come la struttura e la funzione del cervello cambiano nel tempo man mano che un organismo matura. Come fanno i singoli neuroni a trovare la giusta posizione nel cervello? Comprendere lo sviluppo del cervello e cosa lo fa andare storto potrebbe permettere di affrontare condizioni come la microcefalia, l’autismo e l’ADHD. Se capiremo come gli eventi prima della nascita e durante l’infanzia influenzano la struttura e la funzione del cervello in via di sviluppo, saremo in grado di offrire ai bambini la possibilità di uno sviluppo sano.
Madeline Lancaster, del Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology nel Regno Unito, studia lo sviluppo del cervello utilizzando organoidi, gruppi cellulari tridimensionali derivati da cellule staminali umane che si auto-organizzano in un organo in miniatura, semplificato, ma ancora simile al cervello. Per modellare più accuratamente il cervello umano, sta creando organoidi che vivono più a lungo e imitano diversi tipi di strutture cerebrali.
Usando questo approccio, Lancaster ha scoperto che una proteina chiamata ZEB2 è fondamentale per regolare la notevole espansione dello sviluppo che rende i cervelli umani molto più grandi dei cervelli delle scimmie. Comprendere i processi che regolano le dimensioni del cervello può fare luce sulle cause della microcefalia e di altri disturbi in cui il cervello fetale non si sviluppa correttamente.
Anche lo sviluppo del cervello che si verifica dopo la nascita è importante. Rebecca Saxe del MIT sta lavorando per comprendere le strutture e le attività cerebrali responsabili della cognizione sociale, che ci consente di considerare gli stati mentali di altre persone. Saxe ha scoperto una particolare regione del cervello che è fondamentale; studiando come l’attività in questa regione e in altre cambia nel corso dell’infanzia, si potrebbe capire come si sviluppano le abilità sociali. Ha anche scoperto che questi modelli di attività cerebrale sono alterati nelle persone con disturbo dello spettro autistico.
Anche se i ricercatori stanno iniziando a capire alcuni dei processi che governano lo sviluppo e hanno identificato cose che possono fargli deragliare, siamo lontani dall’essere in grado di intervenire quando si verificano tali problemi. Ma man mano che acquisiamo conoscenze, un giorno potremo testare terapie o altri modi per affrontare questi problemi di sviluppo.
Computer che imitano il cervello
I neuroscienziati computazionali utilizzano modelli matematici per comprendere meglio come le reti di cellule cerebrali ci aiutano a interpretare ciò che vediamo e ascoltiamo, integrare nuove informazioni, creare e archiviare ricordi e prendere decisioni. Comprendere come l’attività dei neuroni governa la cognizione e il comportamento potrebbe portare a modi per migliorare la memoria o comprendere i processi patologici.
Terry Sejnowski, neurobiologo computazionale presso il Salk Institute, ha costruito un modello al computer della corteccia prefrontale e ha analizzato le sue prestazioni su un compito in cui una persona (o una macchina) deve ordinare le carte secondo una regola che cambia sempre. Mentre gli umani sono bravi ad adattarsi, le macchine generalmente hanno difficoltà. Ma il computer di Sejnowski, che imita i modelli di flusso di informazioni osservati nel cervello, si è comportato bene in questo compito. Questa ricerca potrebbe aiutare le macchine a “pensare” più come gli umani e ad adattarsi più rapidamente alle nuove condizioni.
Aude Oliva, il direttore dell’AI-lab del MIT-IBM, utilizza strumenti computazionali per modellare e prevedere come il cervello percepisce e ricorda le informazioni visive. La sua ricerca mostra che immagini diverse determinano preordinati schemi di attività sia nella corteccia delle scimmie sia nei modelli di rete neurale e che questi schemi predicono quanto rimarrà in memoria una certa immagine.
Ricerche come quella di Sejnowski possono ispirare macchine “più intelligenti”, ma potrebbero anche aiutarci a comprendere i disturbi in cui è alterata la funzione della corteccia prefrontale, tra cui la schizofrenia, la demenza e gli effetti del trauma cranico.
Perché le cose vanno in pezzi?
I ricercatori stanno cercando di determinare i fattori di rischio genetici e ambientali per le malattie neurodegenerative, nonché i meccanismi alla base delle malattie. Migliorare la prevenzione, la diagnosi precoce e il trattamento di malattie come l’Alzheimer, il Parkinson, l’Huntington, l’encefalopatia traumatica cronica e la SLA andrebbe a beneficio di milioni di persone in tutto il mondo.
Yakeel Quiroz, del Massachusetts General Hospital, studia i cambiamenti nella struttura e nella funzione del cervello che si verificano prima dell’insorgenza dei sintomi dell’Alzheimer. Sta cercando biomarcatori che potrebbero essere utilizzati per la diagnosi precoce della malattia e cercando di individuare potenziali bersagli terapeutici. Un potenziale biomarcatore dell’Alzheimer ad esordio precoce che ha scoperto, una proteina chiamata NfL, è elevato nel sangue più di due decenni prima della comparsa dei sintomi.
Quiroz ha anche identificato una donna con una mutazione genetica protettiva che le impediva di sviluppare disturbi cognitivi e degenerazione cerebrale anche se il suo cervello mostrava alti livelli di amiloide, una proteina implicata nello sviluppo dell’Alzheimer. Lo studio degli effetti di questa mutazione benefica potrebbe portare a nuove terapie.
I ricercatori del programma Early Detection of Neurodegenerative Diseases nel Regno Unito stanno analizzando se i dati digitali raccolti da smartphone o dispositivi indossabili potrebbero fornire avvisi precoci della malattia prima che si sviluppino i sintomi. Uno dei progetti dell’iniziativa, una partnership con la Boston University, raccoglierà dati utilizzando app, monitoraggio delle attività e del sonno nelle persone con e senza demenza per identificare possibili firme digitali della malattia.
Man mano che apprendiamo di più sulle cause alla base delle malattie neurodegenerative, i ricercatori stanno cercando di tradurre questa conoscenza in terapie efficaci. Sono attualmente in corso studi clinici avanzati mirati a meccanismi di malattia di nuova comprensione per molti disturbi neurodegenerativi, tra cui l’ Alzheimer, il Parkinson e la SLA.
È tutto connesso
I ricercatori di Connectomics mappano e analizzano le connessioni neuronali, creando uno schema elettrico per il cervello. Molti progetti stanno esplorando come le connessioni su macroscala vengono alterate durante lo sviluppo, l’invecchiamento o la malattia. Mappare queste connessioni non è facile: potrebbero esserci fino a 100 trilioni di connessioni nel cervello umano, tutte minuscole.
I ricercatori devono trovare i modi migliori per etichettare neuroni specifici e tenere traccia delle connessioni con altri neuroni in parti remote del cervello, perfezionare la tecnologia per raccogliere queste immagini e capire come analizzare le montagne di dati che questo processo produce.
Una collaborazione che includeva l’informatico di Google Viren Jain e il neuroscienziato di Harvard Jeff Lichtman ha permesso di recente di completare la mappa più dettagliata di una sezione del cervello umano. Con l’imaging di un millimetro cubo di cervello a livello di nanoscala, si sono potute mappare 50.000 cellule e oltre 130 milioni di sinapsi, ottenendo 1,4 petabyte di dati. In precedenza, Lichtman aveva contribuito a sviluppare Brainbow, una tecnica che consente l’etichettatura colorata dei singoli neuroni negli animali viventi, consentendo agli scienziati di tracciare le connessioni neuronali.
Sebastian Seung, neuroscienziato computazionale a Princeton, ha aperto la strada a una tecnica che utilizza il crowdsourcing e l’apprendimento automatico per trasformare le immagini grezze in mappe neuronali tridimensionali utilizzabili, con sinapsi identificate e tipi di cellule classificati. Nel primo progetto, chiamato EyeWire, gli scienziati hanno aiutato a mappare i neuroni nella retina. L’attuale progetto, FlyWire, è un tentativo ambizioso per mappare le connessioni neuronali nell’intero cervello di un moscerino della frutta.
L’Allen Institute di Seattle, un attore importante nella ricerca sulla connettività cerebrale, rende disponibili al pubblico le sue mappe cerebrali. Un atlante di connettività del cervello di topo include mappe di connessioni specifiche per tipo cellulare tra il talamo (una stazione di trasmissione sensoriale e motoria) e la corteccia.
Mappare le singole connessioni neuronali nel cervello umano non è un’impresa da poco. Ci sono anche variazioni tra gli individui e al loro interno: le connessioni probabilmente cambieranno man mano che il nostro cervello si sviluppa, impara e invecchia. La creazione di mappe cerebrali individuali su microscala per tutti probabilmente ci fornirebbe un livello di intuizione senza precedenti, ma per ora è un sogno lontano.
Salute mentale
Perché e come si sviluppano malattie psichiatriche e disturbi cerebrali è ancora in gran parte un mistero. I neuroscienziati usano neuroimaging, genetica, biochimica, apprendimento automatico, studi comportamentali e altro ancora per comprendere le cause molecolari e ambientali. La malattia mentale è una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo. Circa 264 milioni di persone hanno la depressione, 45 milioni soffrono di disturbo bipolare e 20 milioni hanno la schizofrenia.
Satrajit Ghosh, un neuroscienziato del MIT, sta usando modelli di linguaggio e neuroimaging per migliorare le valutazioni della salute mentale negli esseri umani. A breve termine, spera che il suo sistema possa essere utilizzato per migliorare la diagnosi. ”Ma in futuro”, dice Ghosh, “vogliamo essere in grado di regolare il comportamento al volo in modo da non raggiungere mai lo stato della malattia”.
Le terapie che utilizzano la stimolazione cerebrale stanno fornendo nuove opzioni di trattamento per il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC). La stimolazione cerebrale profonda, in cui gli elettrodi vengono impiantati nel cervello, offre un sollievo sostanziale ad alcune persone il cui disturbo ossessivo compulsivo non risponde ad altre terapie. Anche forme meno invasive di stimolazione neurale hanno mostrato risultati iniziali promettenti. Solo cinque giorni di stimolazione cerebrale non invasiva hanno ridotto i comportamenti ossessivo-compulsivi per tre mesi nelle persone che mostravano alcuni sintomi di questo disturbo.
I ricercatori stanno facendo progressi nella comprensione e nel trattamento dei disturbi da uso di sostanze, identificando modelli di connettività cerebrale che aumentano o diminuiscono il rischio di sviluppare una dipendenza. Forse un giorno, i percorsi neurali che aiutano le persone a resistere alla dipendenza potrebbero essere rinforzati a livello terapeutico.
Le droghe un tempo classificate come ricreative vengono esplorate per la cura delle malattie mentali. Nel 2019, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato l’esketamina per la depressione resistente alle terapie, la prima volta in 30 anni che un farmaco con un nuovo meccanismo d’azione è stato approvato per questa malattia. Più di recente, uno studio clinico di fase 3 ha mostrato che le persone con disturbo da stress post-traumatico che hanno ricevuto MDMA (alias Ecstasy) insieme alla terapia tradizionale sono migliorate sostanzialmente rispetto a coloro che hanno ricevuto la sola terapia. La psilocibina, il componente attivo dei funghi “magici”, è in studi clinici per il trattamento della depressione, della dipendenza da alcol, del disturbo ossessivo-compulsivo, dell’anoressia e altro ancora.
Un giorno, i pazienti con disturbi cerebrali potranno essere valutati e trattati in base alla loro genetica, insieme a biomarcatori e scansioni dell’attività cerebrale. I ricercatori stanno esplorando come la genetica potrebbe guidare le scelte terapeutiche per i pazienti con depressione, come la connettività nell’amigdala potrebbe portare a una comprensione più personalizzata dei disturbi legati alla paura e all’ansia e come i biomarcatori basati sul sangue potrebbero tracciare la risposta alle terapie per la depressione e il disordine bipolare.
(rp)
Immagine: Nhung Le
