Alcune importanti sperimentazioni sui sistemi di refrigerazione potrebbero aiutare i vaccini a mRNA ad essere utilizzati con maggiore facilità in tutto il mondo.
di Wudan Yan
Per porre veramente fine alla pandemia, sarà essenziale far circolare i vaccini globalmente. La prima fase di questa sfida prevede l’aumento della fornitura e la garanzia delle dosi per tutti, ma anche se un numero sufficiente di vaccini sarà disponibile, gli ostacoli successivi saranno lo stoccaggio e la distribuzione. Per alcuni vaccini covid, ciò significa fare la spola attraverso la cosiddetta “catena del freddo”, una serie di ambienti molto ben raffreddati – aerei, barche, camion, persino scatole raffreddate con azoto liquido – per garantire che funzionino.
Attualmente, il vaccino di Pfizer deve essere mantenuto a -80 °C per la conservazione a lungo termine e quello di Moderna a -20 °C. Come termine di riferimento, i frigoriferi domestici si attestano su temperature di circa 2-4 °C. “Questi requisiti sono difficili da rispettare”, afferma Darrick Carter, direttore scientifico di HDT Bio, un’azienda di biotecnologie con sede a Seattle che sta sviluppando immunoterapie per le regioni del mondo meno servite.
Alcuni vaccini sono già in grado di sopportare temperature da frigorifero più classiche: Johnson & Johnson e AstraZeneca, per esempio. Ma i vaccini a RNA messaggero (mRNA) come quelli di Pfizer e Moderna, che si sono dimostrati più efficaci e saranno molto più facili da modificare per combattere nuove varianti, hanno una durata di poche ore una volta che non sono tenuti a temperature molto rigide.
Queste esigenze sono un problema in luoghi in cui l’accesso a congelatori ultra freddi o persino all’elettricità è scarso, ma mantenere i vaccini freddi può essere una lotta anche nei paesi ricchi come gli Stati Uniti. Per aggirare questi problemi, scienziati e ingegneri stanno prendendo due strade diverse: cambiare parti della catena del freddo o modificare i vaccini stessi.
Come le temperature fredde proteggono i vaccini fragili
Gli mRNA sono stringhe di acidi nucleici che danno alle cellule istruzioni su quali proteine produrre e, con le giuste modifiche, possono dare all’organismo indicazioni su come combattere le malattie, compreso il covid-19. Sono componenti essenziali di vaccini come Pfizer e Moderna. Ma sono fragili: senza una sorta di rivestimento protettivo, gli mRNA in un vaccino si degradano rapidamente. Per prevenire il problema, i produttori di vaccini mantengono protetti questi mRNA, essenzialmente mettendoli in bolle sicure.
Attualmente, questa bolla è una nanoparticella lipidica che, a livello di base, è una piccolissima gocciolina di grasso. Per Drew Weissman, uno dei pionieri della tecnologia dei vaccini a mRNA, ci sono voluti più di 10 anni e circa 40 formule diverse per scoprire che le nanoparticelle lipidiche funzionavano al meglio. Non solo hanno impedito il degrado delle particelle, ma hanno anche potenziato la risposta del sistema immunitario.
Quando Weissman e i suoi colleghi hanno iniziato a testare i vaccini a mRNA, circa sei anni fa, era evidente che le nanoparticelle lipidiche richiedevano una conservazione ultra-fredda, egli spiega. Questo perché ci vuole più energia per congelare i grassi rispetto, per esempio, all’acqua. “L’idea per la conservazione era che si desiderava congelare le goccioline di grasso in modo che non si degradassero, si aggregassero o si fondessero insieme”, afferma Weissman. “È così che si è arrivati a -80 °C”.
Le aziende farmaceutiche hanno sperimentato varie temperature di conservazione, sperando di aumentarle in parte. Moderna ha testato come il suo vaccino si sarebbe comportato a -20 °C per la conservazione a lungo termine e ha scoperto che rimaneva stabile fino alla data di scadenza della dose. Pfizer e BioNTech non consideravano la conservazione a -20 °C fino a poco tempo fa, ma alla fine di febbraio la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato il vaccino per la conservazione a quella temperatura per un massimo di due settimane.
Bolle più resistenti potrebbero aggiungere stabilità
Gli scienziati stanno ora sperimentando altri modi per rendere i vaccini a mRNA ancora più stabili a temperature meno fredde. “Più un vaccino o un prodotto farmaceutico è termostabile, meglio è”, afferma Pat Lennon, che guida il team della catena del freddo presso PATH, un’organizzazione sanitaria globale che lavora per migliorare l’equità nella salute”.
Per esempio, dice Weissman, alcuni sviluppatori di vaccini stanno alterando la concentrazione di zuccheri nelle formule che usano. Gli zuccheri possono rivestire le goccioline di grasso – il modo in cui la farina può rivestire l’impasto del pane – e impedire alle nanoparticelle di lipidi di attaccarsi tra loro, consentendo alle dosi di rimanere stabili e utilizzabili più a lungo.
HDT Bio, un’azienda di biotecnologia di Seattle, ha una soluzione alternativa. Lavorando con Deborah Fuller, una microbiologa dell’Università di Washington, sta sperimentando un diverso tipo di bolla protettiva per gli mRNA. Se funziona, implicherà che un vaccino a mRNA per covid-19 potrebbe essere stabile in un normale frigorifero per almeno un mese o a temperatura ambiente per un massimo di tre settimane.
Il loro metodo: invece di racchiudere l’mRNA in una nanoparticella lipidica, hanno progettato molecole chiamate nanoparticelle inorganiche lipidiche o LION. La parte inorganica è una particella metallica caricata positivamente senza utilizzare l’ossido di ferro come si fa ora. Il metallo caricato positivamente si legherebbe all’mRNA caricato negativamente, che avvolge le LION. La particella risultante è solida, il che crea maggiore stabilità e riduce la dipendenza dalla refrigerazione.
HDT Bio inizialmente ha sviluppato le LION per il trattamento del cancro al fegato e dei tumori alla testa e al collo, ma quando è arrivata la pandemia, hanno deciso di provare le particelle con vaccini a mRNA. I primi studi preclinici su primati non umani hanno mostrato che le LION, combinate con un vaccino a mRNA per covid-19, hanno funzionato nel modo sperato.
Carter di HDT Bio afferma che in una situazione ideale, le LION potrebbero essere inviate in anticipo alle cliniche di tutto il mondo, per essere conservate a temperatura ambiente o in un frigorifero normale, prima di essere miscelate in fiale di vaccino presso le cliniche. In alternativa, si potrebbe effettuare la pre-miscelazione in un impianto di produzione. In ogni caso, questo metodo renderebbe le dosi stabili per almeno un mese in un normale frigorifero.
Fuller dice che alcuni scienziati hanno criticato la necessità di due fiale, una per le LION e un’altra per l’mRNA prima di mescolarle insieme. “Ma penso che i vantaggi di avere un prodotto efficace più adatto alla distribuzione in tutto il mondo superano questi aspetti negativi”, egli afferma.
HDT Bio sta chiedendo il permesso di avviare sperimentazioni cliniche su esseri umani negli Stati Uniti e sta cercando di avviare sperimentazioni cliniche in India questa primavera. Negli Stati Uniti, deve affrontare alcune ardue sfide nella regolamentazione della FDA, poiché le particelle LION sarebbero considerate un farmaco separato dal vaccino.
Le autorità di regolamentazione in Brasile, Cina, Sud Africa e India, dove HDT Bio spera di lanciare il suo prodotto, non considerano le LION un farmaco perché non sono componenti attivi, afferma Carter, il che significa che ci sarebbe un ostacolo in meno dal punto di vista della regolamentazione rispetto agli Stati Uniti.
Per ora, è ancora una tecnologia in fase iniziale, afferma Michael Mitchell, un bioingegnere dell’Università della Pennsylvania che lavora sui sistemi di somministrazione dei farmaci, il quale sottolinea che ulteriori ricerche dovrebbero rivelare se l’ossido di ferro provoca effetti collaterali.
Mantenere la catena del freddo alla temperatura giusta
Mentre modificare i vaccini stessi può richiedere tempo, si stanno sperimentando altri modi per gestire la catena del freddo, specialmente nei paesi a basso e medio reddito dove l’elettricità e i sistemi di refrigerazione sono più difficili da trovare. PATH, l’organizzazione sanitaria globale, ha sviluppato da tempo metodi di monitoraggio della temperatura per la distribuzione del vaccino, con adesivi che cambiano colore con l’aumentare del calore e tenendo conto dell’esposizione cumulativa di una fiala a temperature al di fuori dell’intervallo di refrigerazione richiesto.
Queste informazioni aiutano a ridurre il deterioramento e le dosi sprecate: se, per esempio, un congelatore si spegne, il personale medico non deve presumere che i vaccini siano rovinati. Più di 9 miliardi di questi adesivi hanno contribuito alla distribuzione di successo di vari vaccini in tutto il mondo e, poiché i vaccini per il covid-19 finalmente verranno distribuiti in più paesi, saranno un altro modo per garantire temperature adeguate.
Poi ci sono i frigoriferi stessi.
Nel 2009, gli ingegneri della Bill and Melinda Gates Foundation di Seattle hanno iniziato a progettare un frigorifero off-grid da utilizzare in luoghi con poche o nessuna infrastruttura per la catena del freddo. Il risultato è stato l’Arktek, un super Thermos delle dimensioni di un barile destinato a refrigerare vaccini o altri campioni biologici. Sostanze diverse possono farlo funzionare a temperature differenti: il ghiaccio secco può mantenere i campioni a -80 °C, mentre una miscela di acqua ed etanolo può impostare la temperatura intorno a -20 °C.
Con 450 fiale, il freddo viene mantenuto per tre o quattro settimane, con 750 si arriva a un massimo di due settimane, afferma Daniel Lieberman, inventore di Arktek presso GHLabs, un’organizzazione no profit creata dalla Gates Foundation. Poiché il dispositivo non ha parti elettriche, diventa inutilizzabile solo se qualcuno fora la tenuta sottovuoto.
Il dispositivo è stato messo alla prova per la prima volta nel 2014, quando Ebola ha devastato i villaggi dell’Africa occidentale. Il vaccino disponibile all’epoca, sviluppato da Merck, richiedeva la refrigerazione a -80 °C. Quando Arktek è stato schierato sul campo nel 2015, ha svolto un ruolo nella vaccinazione di 8.000 persone e ha contribuito a fermare l’epidemia di Ebola.
Da allora, le circa 3.000 unità sono rimaste in paesi di tutta l’Africa, dice Lieberman, e vengono utilizzate per conservare vaccini di routine per malattie come morbillo, poliomielite, varicella ed epatite. Diverse organizzazioni internazionali, come l’UNICEF e Medici Senza Frontiere, acquistano Arkteks per i paesi che ne hanno bisogno. Circa 1.000 nuove unità sono state prodotte appositamente per gestire la distribuzione dei vaccini per il covid-19, afferma Shouda Li, il direttore generale del produttore del dispositivo, Aucma, che ha sede in Cina. Queste nuove unità saranno inviate nell’emisfero meridionale, nel sud-est asiatico, nel Medio Oriente e in alcuni paesi dell’America Latina, dice Li.
C’è un altro approccio sperimentale in fase di sviluppo, che eviterebbe del tutto la catena del freddo, dice Weismann. Alcuni sviluppatori hanno disidratato gli attuali vaccini covid. La disidratazione renderebbe la dose stabile a temperatura ambiente indefinitamente, dice Weissman, fino a quando non viene ricostituita subito prima dell’uso. Lo svantaggio è che renderebbe il vaccino più difficile da produrre: la disidratazione aggiunge una lavorazione extra, che aumenterebbe notevolmente i costi di produzione. Tuttavia, Pfizer afferma che potrebbe averlo pronto entro il 2022.
(rp)
