Scoperto più di dieci anni fa, un composto straordinario mostra risultati promettenti nel trattamento di tutto, dall’Alzheimer alle lesioni cerebrali, al miglioramento delle capacità cognitive.
di Adam Piore
Durante una serie di esperimenti automatizzati ad alta velocità nel laboratorio di Peter Walter dell’Università della California, a San Francisco, Carmela Sidrauski ha estratto uno dei composti dalla colonna di scarto e lo ha spostato nel gruppo che meritava ulteriori studi. Era il 2010. Oggi l’elenco delle potenziali applicazioni terapeutiche per quella molecola sembra quasi troppo bello per essere vero.
Dalla decisione di Sidrauski, la molecola ha ripristinato la formazione della memoria nei topi mesi dopo lesioni cerebrali traumatiche, ha mostrato potenziale nel trattamento di malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer, il Parkinson e la malattia di Lou Gehrig (nota anche come sclerosi laterale amiotrofica o SLA) e sembra anche ridurre il declino cognitivo legato all’età.
Sidrauski crede che il motivo per cui la molecola può fare così tanto è che svolge un ruolo essenziale nel modo in cui il cervello gestisce lo stress da lesioni fisiche o malattie neurologiche. Messo sotto assedio, il cervello interrompe le funzioni cognitive come la formazione della memoria per proteggersi. La nuova molecola inverte il processo.
Funzionerà anche per cambiare il corso del declino cognitivo nelle persone? Ancora non lo sappiamo. Finora la maggior parte del lavoro è stato svolto su topi o cellule umane in una capsula di Petri. Ma presto ne sapremo di più: nel 2015 la molecola è stata data in licenza a Calico Labs, l’azienda biotecnologia della Silicon Valley creata dai fondatori di Google per trovare farmaci basati sulla biologia dell’invecchiamento. Calico ha assunto Sidrauski come ricercatrice principale per aiutare a trasformare la sua molecola in un trattamento per una vasta gamma di disturbi, tra cui la SLA e il morbo di Parkinson, nonché i danni causati da lesioni cerebrali traumatiche.
A febbraio, l’azienda ha annunciato che erano iniziati i test sulla sicurezza umana sul primo farmaco candidato per le malattie neurodegenerative che aveva sviluppato sulla base della molecola e che uno studio nei pazienti con SLA doveva iniziare entro la fine dell’anno. È probabile che seguiranno altri possibili farmaci per il morbo di Parkinson e il trauma cranico. Tali prodotti potrebbero rimanere allo stato potenziale (la maggior parte dei candidati nei primi studi clinici fallisce), ma i primi successi, insieme alla ricerca condotta da Walter e altri in tutto il mondo negli ultimi anni, hanno aggiunto peso a un’ipotesi elettrizzante: i problemi cognitivi visti nelle vittime di lesioni cerebrali traumatiche, le persone con Alzheimer e anche quelle nate con i problemi genetici implicati nella sindrome di Down non sono causati direttamente dalle malattie, dai geni o dai traumi, ma dal modo in cui le cellule rispondono allo stress che ne deriva.
Nei topi, Sidrauski e Walter hanno dimostrato che la molecola, che ora chiamano ISRIB, funziona hackerando un percorso principale nei neuroni che regola il ritmo con cui le cellule sono in grado di sintetizzare nuove proteine, un processo essenziale per la formazione della memoria e l’apprendimento. Quando le cellule sono esposte allo stress, Walter e altri hanno dimostrato, può arrestarsi del tutto la sintesi proteica. La molecola di Sidrauski sembra avere un meccanismo d’azione meravigliosamente semplice, che la rimette in moto.
Se funzionerà nelle persone, le implicazioni per la terapia potrebbero essere immense. I problemi cognitivi derivanti da un’ampia varietà di condizioni potrebbero essere invertiti semplicemente modificando la risposta cellulare. Ma ciò comporta un pericolo: manipolare un processo così fondamentale aumenta anche il rischio di cambiamenti involontari e dannosi. “Dobbiamo capire se ci sono effetti collaterali”, afferma Arun Asok, neuroscienziato dell’Università del Wisconsin ed esperto di memoria, che non è stato coinvolto nella ricerca.
Ms Tech | Calico Labs
Spegnere il cervello
Fin dagli albori delle neuroscienze, i ricercatori hanno suggerito che i nostri ricordi, quelle costellazioni uniche di esperienze sensoriali e pensieri che evochiamo quando ricordiamo un evento, sono in qualche modo codificati nelle molte connessioni tra i neuroni che costituiscono il cervello umano.
Ora sappiamo che la sintesi proteica svolge probabilmente un ruolo chiave in questo processo: le proteine, che costituiscono le connessioni tra i neuroni, sono le materie prime necessarie per incidere un’esperienza nel cervello. In effetti, la ricerca condotta negli anni 1960 ha dimostrato che quando gli scienziati bloccavano chimicamente la sintesi proteica, non riuscivano a formarsi nuovi ricordi.
Negli anni 1980 e 1990, Walter dimostrò che quando all’interno di una cellula venivano rilevate troppe proteine “aperte” o mal ripiegate, che sono caratteristiche delle malattie neurodegenerative, si attivava l’equivalente di un interruttore di spegnimento di emergenza che interrompeva tutta la costruzione proteica fino a quando il problema non veniva risolto.
L’azione, che Walter ha soprannominato la “risposta alle proteine non ripiegate”, era simile a un allarme rosso a tutto volume in un cantiere affollato, con le squadre di riparazione cellulare che convergono sul sito, tentano di risolvere il problema e, se tutto il resto fallisce, alla fine ordinano alla cellula di suicidarsi.
Le proteine mal ripiegate, altri ricercatori hanno scoperto poco dopo, erano solo uno dei tanti problemi che potevano causare l’interruzione temporanea della produzione di proteine da parte delle cellule dell’organismo. La fame, le infezioni virali, la forza fisiche che danneggiano l’architettura cellulare, lo stress ossidativo comune nelle cellule che invecchiano e molti altri fattori di stress potrebbero anche far scattare gli interruttori cellulari che fermerebbero la catena di montaggio delle proteine.
In effetti, i ricercatori ora sanno che quasi ogni interruzione metabolica può arrestare la produzione e potenzialmente innescare la morte cellulare. Alla fine altri hanno dato un nome a un percorso più ampio che si è sovrapposto alla risposta proteica spiegata di Walter. L’hanno chiamata la risposta integrata allo stress (ISR).
Non ci è voluto un grande salto di immaginazione per chiedersi quale ruolo potrebbe svolgere la risposta nelle malattie del cervello che colpiscono la memoria. Le proteine mal ripiegate e lo stress ossidativo che si accumulano con l’invecchiamento potrebbero spiegare il declino cognitivo legato all’età? La risposta allo stress potrebbe svelare perché i danni fisici causati da lesioni cerebrali traumatiche spesso si sono rivelati così devastanti? La molecola che Sidrauski ha trovato nel 2010 sta fornendo un indizio critico e forse un modo per manipolare le risposte.
Ms Tech | Steve Babuljak / UCSF
I miracoli nei topi
Pochi anni prima di scoprire la molecola miracolosa, Sidrauski aveva pensato che la sua carriera scientifica fosse finita. Figlia di due studiosi argentini che si sono incontrati mentre studiavano per laurearsi al MIT, Sidrauski era stata inizialmente attratta dalla scienza per una tragedia personale. Suo padre, Miguel, un economista, era un esperto di iperinflazione di fama mondiale e, dopo aver completato il suo dottorato di ricerca, aveva ottenuto un posto nel dipartimento di economia del MIT. A 29 anni, però, quando Sidrauski aveva appena due mesi, suo padre morì improvvisamente di cancro ai testicoli.
Ventiquattro anni dopo, nel 1992, Sidrauski tornò al MIT come studente laureato nel laboratorio di Tyler Jacks, un importante ricercatore sul cancro. Ma la malattia colpì di nuovo e si portò via sua madre. Occuparsi di oncologia divenne troppo doloroso. Così nel 1994 si trasferì alla UCSF e si unì al laboratorio di Walter per concentrarsi su questioni più basilari della biologia cellulare. Conseguì un dottorato di ricerca nel 1999, avviò un postdoc e scrisse numerosi articoli sulla risposta delle proteine non ripiegate.
Nel 2000, tuttavia, Sidrauski decise di lasciare il mondo accademico per prendersi cura dei suoi due figli piccoli. E quando finalmente fu pronta per tornare, nel 2008, scoprì di essere stata fuori troppo a lungo per ottenere il tipo di borse di ricerca che le avrebbero permesso di riprendere da dove aveva interrotto. In quel periodo, nel 2009, rimase inorridita nello scoprire che a Walter era stato diagnosticato un cancro al collo ed era nel bel mezzo di una terapia aggressivo.
Senza l’aiuto del suo vecchio mentore, Sidrauski ebbe difficoltà a trovare un lavoro. Stava ancora cercando quando Walter, ormai guarito, chiese il suo aiuto per un progetto. Voleva trovare molecole che potesse usare negli esperimenti di laboratorio per attivare e disattivare la risposta proteica non ripiegata, nella speranza che una migliore comprensione del meccanismo di base avrebbe portato un giorno a nuovi farmaci.
Per trovare tali molecole, Sidrauski ingegnerizzò geneticamente cellule di mammifero per emettere luce ogni volta che la produzione di proteine si interrompeva. Una linea di assemblaggio robotica automatizzata espose le cellule a più di 100.000 molecole diverse, una alla volta; aggiunse anche alle cellule una miscela di sostanze chimiche abbastanza tossiche da innescare una risposta allo stress e fermare la sintesi proteica. Le cellule che non si illuminavano, indicavano la presenza di nuove molecole promettenti.
Un giorno, mentre Sidrauski stava esaminando una pila di carte con le letture per le molecole scartate stampate su di esse, qualcosa attirò la sua attenzione. Una molecola sembrava essere molto più potente delle altre. Era finita nella pila degli scarti perché una seconda serie di test aveva suggerito che era quasi insolubile per essere un potenziale farmaco. Seguendo il suo istinto, Sidrauski ordinò campioni in grandi quantità e iniziò a condurre test sulle sue proprietà.
Il composto scartato non era solo estremamente efficace nel prevenire l’attivazione della risposta allo stress, ma era anche potenzialmente in grado di ripristinare la sintesi proteica dopo un fattore di stress. Inoltre, sembrava funzionare quando la cellula si spegneva. Si era imbattuta, a quanto pareva, in un possibile farmaco candidato in grado di modulare l’interruttore generale.
Poi arrivarono altre buone notizie. Nel 2007, anche un postdoc alla McGill University di nome Mauro Costa Mattioli aveva condotto una ricerca sull’ISR. Per fare ciò, aveva dato ai topi un farmaco che aveva attivato la risposta. Questi topi, aveva dimostrato, erano incapaci di apprendere o formare nuovi ricordi. Quando poi cancellò un gene chiave necessario per attivare l’ISR, scoprì qualcosa di ancora più straordinario: gli animali dimostravano l’equivalente dei ricordi fotografici.
Costa-Mattioli si trasferì al Baylor College of Medicine, dove aveva allestito il proprio laboratorio per testare ulteriormente il percorso ISR. Ma Nahum Sonenberg, che gestiva il laboratorio McGill ed era un vecchio amico di Walter, stava ancora lavorando al problema. Walter voleva che qualcuno nel laboratorio di Sonenberg testasse questa nuova molecola sui suoi topi?
Quando il team di Sonenberg iniettò la molecola di Sidrauski nello stomaco dei topi trattati col farmaco, negli animali si formarono nuovi ricordi. “Ha attraversato la barriera emato-encefalica, cosa che di solito non accade e, sorprendentemente, non era tossico”, ricorda Walter. “E questa è stata probabilmente la sorpresa più grande”.
Ma c’era anche qualcos’altro che era notevole. Quando iniettarono la molecola nello stomaco di topi normali , i roditori furono in grado di ricordare la posizione di una piattaforma in un labirinto sottomarino e trovarla tre volte più velocemente dei topi che non la avevano ricevuta. La molecola di Sidrauski sembrava essere un potenziatore cognitivo oltre che un trattamento.
Quando gli scienziati annunciarono i risultati nel 2013, la notizia fece scalpore e catturò anche l’attenzione della Silicon Valley. Nel 2015, Calico ebbe in licenza la tecnologia e l’azienda assunse Sidrauski per aiutare a trovare possibili farmaci basati sull’ISRIB. Fu una “decisione molto facile” lasciare il mondo accademico, ricorda. La startup le offrì l’opportunità di ottimizzare le proprietà farmacologiche dei composti basati sulla molecola. Era l’occasione per trasformare la sua scoperta in un trattamento sicuro ed efficace.
Una nuova gioventù
Nel 2017, Walter e Costa-Mattioli collaborarono con l’esperta di lesioni cerebrali traumatiche Susanna Rosi della UCSF. Causate da tutto, dagli incidenti automobilistici agli sport fino alle semplici cadute, queste lesioni sono incredibilmente comuni e spesso portano a danni permanenti. Circa 1,5 milioni di americani soffrono di tali lesioni cerebrali ogni anno. La compromissione della memoria spaziale è un effetto comune, che rende difficile svolgere le attività quotidiane di routine. Un altro effetto è il degrado della “memoria di lavoro”, che è fondamentale per il ragionamento e il processo decisionale.
Nell’esperienza di Rosi, gli animali con tali danni cerebrali generalmente non imparano mai più bene, ma la molecola ha fatto l’impossibile: ha ripristinato la loro capacità di imparare a navigare, tra le altre cose, in un labirinto sottomarino così come i topi normali. I ricercatori nel campo delle lesioni cerebrali traumatiche credevano da tempo che gli interventi terapeutici dovessero essere somministrati subito dopo la lesione per avere qualche possibilità di essere efficaci. Sorprendentemente, il farmaco ha funzionato più di un mese dopo un infortunio e gli effetti sembravano persistere indefinitamente.
Notando che i sintomi nei pazienti con lesioni cerebrali condividono molte somiglianze con il declino cognitivo associato all’invecchiamento, il team ha poi deciso di testare se il composto potesse invertire i sintomi dell’invecchiamento stesso. C’era motivo di credere che potesse funzionare: quando invecchiamo, le cellule danneggiate iniziano ad accumularsi, portando a un lento accumulo di infiammazione che il team sospettava potesse essere sufficiente per innescare interruttori cellulari e rallentare la produzione di proteine.
Il team ha testato le capacità di richiamo di diverse popolazioni di topi nel labirinto acquoso, questa volta separandole per età. I topi anziani a cui sono state somministrate piccole dosi giornaliere di ISRIB durante un processo di addestramento di tre giorni sono stati in grado di svolgere il compito molto più velocemente rispetto ai coetanei che non hanno assunto il farmaco. Alcuni sono stati persino in grado di eguagliare le prestazioni dei giovani topi.
Entro un giorno dalla ricezione di una singola dose, i topi non presentavano nessuna delle caratteristiche comuni dell’invecchiamento neuronale normalmente osservate nell’ippocampo, che svolge un ruolo chiave nell’apprendimento e nella memoria. L’attività elettrica nel cervello è diventata più robusta e reattiva alla stimolazione; la capacità di formare nuove connessioni tra le cellule è aumentata a livelli normalmente osservati solo nei topi più giovani. I cambiamenti sono stati di lunga durata, persistenti quando i ricercatori hanno testato i topi tre settimane dopo.
In altri studi, il farmaco ha anche mostrato risultati promettenti nel ridurre il declino cognitivo legato all’età. “Possiamo rendere giovani i vecchi cervelli”, dice Costa-Mattioli. “Possiamo ringiovanire il cervello. Possiamo prendere un cervello adulto e renderlo adolescente in termini di risposta agli stimoli. Questo è un modo universale per migliorare la memoria nella patologia, nell’Alzheimer, nel trauma cranico, nella sindrome di Down, ma anche nella memoria normale in diversi animali e specie”.
E’ necessario rimanere con i piedi per terra
C’è ancora molta strada da fare prima che i farmaci basati sull’ISRIB vengano usati per terapie delle malattie neurodegenerative umane, e sarà ancora più lunga prima che sia possibile qualsiasi potenziale potenziatore cognitivo. Anche se non sono stati ancora riscontrati effetti collaterali nei topi, i test sugli esseri umani dovranno essere estesi per vedere come il composto influenzi altri processi molecolari nella cellula, afferma Asok dell’Università del Wisconsin: “Come sta influenzando la struttura dei neuroni stessi? Sta causando un cambiamento duraturo nella capacità di formare ricordi?”
Anche se non ci sono effetti collaterali, i ricercatori sulla memoria di lunga data sono cauti nell’uso di farmaci per migliorare la cognizione nelle persone sane. Negli anni 1970, 1980 e 1990, una lunga lista di candidati farmaceutici volti a migliorare la memoria nelle persone normali ha fallito negli studi sull’uomo, afferma James McGaugh, neurobiologo dell’Università della California, a Irvine. Praticamente tutti hanno avuto successo negli animali da laboratorio. Nelle persone, quasi tutti hanno causato gravi effetti collaterali o non hanno funzionato come sperato.
C’è differenza, dice McGaugh, tra lo sviluppo di un farmaco che potrebbe aiutare le persone con problemi di memoria e la creazione di uno che generalmente migliorerà la memoria nelle persone sane. Quest’ultimo, suggerisce, è improbabile che accada, o almeno non ci sono prove nella storia della ricerca sui farmaci che accadrà.
“Non sono convinto che si possa potenziare il sistema in generale e migliorare l’apprendimento”, afferma McGaugh. “In realtà, se è una condizione normale, si potrebbe peggiorare la situazione, intervenendo dove non si dovrebbe”. Solo con i test sull’uomo su potenziali farmaci basati sulla molecola scoperta da Sidrauski più di dieci anni fa, potremo iniziare a ottenere risposte sul suo potenziale per curare alcune delle nostre malattie neurodegenerative più devastanti.
Ora che gestisce il proprio laboratorio a Calico, Sidrauski ha un ricordo, un regalo dello studio d’arte del suo mentore Walter, che è uno scultore dilettante. Forgiato in metallo, il luccicante pezzo delle dimensioni di un tostapane è una rappresentazione della molecola magica ISRIB. Walter lo regalò a Sidrauski poco prima che partisse per raggiungere Calico. “È bellissimo con tutti quegli atomi”.
Adam Piore è un giornalista freelance con sede a New York. È l’autore diThe Body Builders: Inside the Science of the Engineered Human, su come la bioingegneria sta cambiando la medicina moderna.
(rp)
Immagine: Ms Tech
