Il Congresso sta pompando soldi nei sistemi di sorveglianza genomica statali e locali, ma i critici sostengono che la maggior parte dei benefici sarà a lungo termine e le norme sanitarie statunitensi rendono quasi impossibile il monitoraggio a livello di paziente.
di Cat Ferguson
Poco dopo l’arrivo del presidente Biden, l’uomo a cui era stato dato il comando della risposta al coronavirus ha lanciato un messaggio su ciò che l’America doveva fare: “Siamo 43esimi nel mondo nel sequenziamento genomico”, ha detto Jeff Zients in una conferenza stampa a gennaio. “E’ totalmente inaccettabile”. La risposta, ha suggerito, è “aumentare il sequenziamento genomico, che ci consentirà di individuare e affrontare le varianti in anticipo”.
Gli scienziati hanno sequenziato i genomi dei campioni covid sin dal primo caso identificato a Wuhan e i primi vaccini a mRNA sono stati prodotti utilizzando un codice genetico rilasciato pubblicamente dagli scienziati cinesi a gennaio. A metà dicembre, 51.000 genomi erano già stati decodificati e pubblicati in archivi pubblici, vale a dire sette volte il numero di campioni di influenza sequenziati ogni anno dal Centers for Disease Control and Prevention.
La stragrande maggioranza del sequenziamento del covid in America è stata condotta presso centri accademici. Ciò è principalmente dovuto al fatto che fino a poco tempo fa tenere traccia dei cambiamenti in un virus che si credeva si evolvesse lentamente e costantemente era considerata un’attività accademica.
Anche a novembre e dicembre, poiché sia il Regno Unito che il Sudafrica hanno annunciato la presenza di ceppi più facilmente trasmissibili e la Danimarca ha annunciato che avrebbe ucciso 15 milioni di visoni per tenere sotto controllo una mutazione, molti scienziati e organizzazioni di sanità pubblica hanno sostenuto che era improbabile che il virus sfuggisse all’immunità indotta dal vaccino.
Tuttavia, mentre i titoli mettevano in guardia sulla diffusione di variantifuori controllo, i politici e il pubblico hanno chiesto di sapere se il pericolo era imminente. “Data la piccola frazione di infezioni negli Stati Uniti che sono state sequenziate, la variante potrebbe già essere negli Stati Uniti senza essere stata rilevata”, ha risposto il CDC, in un comunicato pubblicato online.
“L’America sta volando alla cieca” è diventato il ritornello, non solo per gli scienziati che cercavano supporto per il loro lavoro, ma per i critici della risposta degli Stati Uniti a un problema risolvibile. Un parte della frustrazione è stata certamente guidata da messaggi imprecisi: il 22 dicembre, per esempio, il “New York Times” ha riferito che meno di 40 genomi del covid erano stati sequenziati negli Stati Uniti dal primo dicembre. In realtà, i laboratori statunitensi hanno depositato quasi 10.000 nuove sequenze in archivi pubblici in quel periodo.
Il sostegno finanziario e politico è arrivato rapidamente sotto la nuova amministrazione, con un “acconto di 200 milioni di dollari” del CDC per il lavoro di equenziamento. Poi il piano di aiuti approvato a marzo ha dedicato una sbalorditiva cifra di 1,75 miliardi di dollari per sostenere programmi di sanità pubblica a livello nazionale per sequenziare “malattie o infezioni, compreso il covid-19”.
Il CDC e l’OMS hanno fissato l’obiettivo di sequenziare il 5 per cento dei casi positivi per tenere traccia della diffusione delle varianti, un numero basato su uno studio in fase di pre-stampa di Illumina, la principale azienda produttrice di sistemi integrati per l’analisi delle variazioni genetiche. Gli Stati Uniti hanno rapidamente raggiunto tale obiettivo, principalmente pagando laboratori di test privati per sequenziare un piccolo numero di campioni positivi.
Nell’ultima settimana di marzo, quando sono stati segnalati 450.000 nuovi casi, i laboratori statunitensi, compresi quelli accademici finanziati tramite altri programmi, hanno inviato 16.143 sequenze anonime al GISAID, un archivio globale di dati biologici, e 6.811 al National Center for Biotechnology Information, o NCBI (questo periodo ha visto uno dei tassi di casi più bassi in sei mesi, tuttavia; per sequenziare il 5 per cento dei casi durante il picco di gennaio, i laboratori statunitensi avrebbero dovuto spendere ben più di un milione di dollari al giorno).
L’America dovrebbe essere un posto eccellente per studiare l’evoluzione genetica del covid. Ha infezioni diffuse, una popolazione geneticamente diversificata e il maggior numero di individui vaccinati al mondo. Ma nonostante l’aumento del sequenziamento genomico, alcuni esperti di salute pubblica e scienziati ora si chiedono cosa si sta facendo con tutte queste informazioni e quanto siano realizzabili gli obiettivi che sono stati definiti.
Sul suo sito che descrive lo stato della sorveglianza genomica, il CDC afferma che il sequenziamento può monitorare se le varianti hanno imparato a eludere i vaccini o le terapie. Ma il programma di sequenziamento di monitoraggio dell’agenzia non collega nessuna delle sue sequenze alle provenienza delle persone e al fatto se erano state vaccinate.
Il principale argomento a favore dell’anonimato è che fornisce ai funzionari un avviso tempestivo su potenziali cambiamenti nei tassi di casi. Ma in risposta alla notizia che le varianti più trasmissibili sono ben consolidate in America, gli stati hanno allentato l’obbligo della mascherina e riaperto i ristoranti.
Abbiamo parlato con una serie di esperti di sequenziamento con esperienza diretta durante la pandemia e abbiamo sentito ripetere la stessa cosa: trasformare i dati del monitoraggio in conoscenza utile deve affrontare enormi barriere legali, politiche e infrastrutturali negli Stati Uniti, alcune delle quali insormontabili. A meno che scienziati e responsabili politici non impongano una linea più chiara, la sorveglianza genomica produrrà rendimenti decrescenti e molto del suo potenziale sarà probabilmente sprecato.
Quello che il monitoraggio non può fare
Non c’è dubbio che il sequenziamento sia stato rivoluzionario per la salute pubblica, anche perché i vaccini a mRNA sono stati sviluppati utilizzando sequenze rese pubbliche solo un mese dopo che il primo paziente si è presentato in un ospedale di Wuhan con una “strana malattia”. Il sequenziamento, che identifica il codice genetico di una parte dei test positivi e cerca i cambiamenti nel tempo, può aiutare i ricercatori a monitorare l’evoluzione del virus. Se un ceppo aumenta più velocemente di altri, i ricercatori possono controllarlo per ulteriori indagini.
“Il nostro sistema di sorveglianza è imperfetto, ma siamo in grado di vedere come si muove la situazione in una regione e identificare modelli di cambiamento nella diffusione su larga scala”, afferma Duncan MacCannell, chief science officer dell’Office of Advanced Molecular Detection, (OAMD), l’ufficio del CDC responsabile delle politiche nazionali di sequenziamento.
Alla domanda sul motivo per cui il monitoraggio è così importante, è normale che le autorità rispondano che può aiutare a seguire il comportamento di un ceppo virale nel mondo reale. Spesso, tuttavia, tali argomenti confondono due cose: campionamento di test positivi che sono stati resi anonimi e utilizzo di analisi mirate per comprendere casi specifici e identificabili.
La pagina del CDC sul sequenziamento per il controllo delle varianti del covid, per esempio, afferma che “l’analisi di routine dei dati della sequenza genetica” può aiutare a rilevare le varianti con la “capacità di eludere l’immunità naturale o indotta dal vaccino” e “causare malattie di diversa gravità”. Sapere quando le varianti imparano a eludere il sistema immunitario può dire agli scienziati se è necessario cambiare le formule dei vaccini, ma se le sequenze non sono collegate alle informazioni sulle persone da cui provengono, il procedimento è inutile. Questo è spesso impossibile secondo le normative statunitensi.
“Solo perché una variante appare più spesso, significa che è più trasmissibile? Forse”, afferma Brian Krueger, direttore tecnico della ricerca e sviluppo presso LabCorp, che collabora con il CDC per il sequenziamento. “Dobbiamo avere più dati scientifici per capire quanto è giusto preoccuparsi”.
Il contratto di LabCorp fa parte del programma di sequenziamento primario di OAMD, che paga grandi laboratori di test in tutto il paese per sequenziare migliaia di test covid positivi. Il progetto è principalmente finalizzato alla ricerca di “varianti preoccupanti”, vale a dire ceppi già sospettati di causare esiti peggiori o di diffondersi più rapidamente.
Sta anche monitorando quando e dove i diversi rami dell’albero genealogico di covid-19 si stanno diffondendo e quali cambiamenti genetici si verificano ripetutamente. Se un ramo del virus cresce più rapidamente di altri o una mutazione continua a manifestarsi in famiglie diverse, può essere segnalato per attirare l’attenzione.
Allo stesso tempo, OAMD sta raccogliendo campioni grezzi dai laboratori di sanità pubblica in tutto il paese per studiarli in laboratorio, coltivando i campioni virali e confrontandoli con le terapie e gli anticorpi dei pazienti. Questi studi in provetta sono la fonte dei titoli più recenti sulle varianti che aggirano la protezione conferita dai vaccini. Ma a causa della privacy e di altri requisiti messi in atto per la supervisione normativa, tutti questi campioni, così come tutte le sequenze raccolte dai laboratori, vengono deliberatamente deidentificate, perdendo qualsiasi collegamento con il paziente.
Manca una visione generale
Secondo MacCannell, l’OAMD non ha intenzione di contestualizzare i suoi dati ricorrendo a informazioni cliniche. “Questi contratti sono impostati per darci una visione generale”, egli dice. Anche se volesse combinare le sequenze con le informazioni sui pazienti nelle sue analisi, l’agenzia si ritroverebbe a scalare una montagna. Negli Stati Uniti, la maggior parte delle cartelle cliniche dei pazienti (risultati dei test, informazioni sulle vaccinazioni, cartelle cliniche) sono sparse in molti database non collegati.
Indipendentemente dal fatto che i proprietari di tali dati siano interessati o meno a consegnare le informazioni al governo, raccoglierle richiederebbe in genere il consenso di ogni individuo, un’impresa molto laboriosa. Invece di cercare di risolvere questi problemi a livello nazionale, i contratti di sequenziamento consentono alle singole agenzie sanitarie pubbliche di richiedere i nomi e le informazioni di contatto delle persone che sono risultate positive a sono portatrici di varianti preoccupanti. Ma questa situazione sposta semplicemente gli stessi problemi di proprietà dei dati in un altro punto della catena.
Gli epidemiologi della sanità pubblica spesso hanno poca esperienza con la bioinformatica e utilizzano software per analizzare grandi set di dati come le sequenze genomiche. Solo poche agenzie hanno programmi di sequenziamento preesistenti e anche se lo facessero, il fatto che ciascuna giurisdizione analizzi solo una piccola parte del set di dati riduce la quantità di conoscenza che può essere raccolta sul comportamento nel mondo reale.
Tuttavia, aggirare questi problemi, semplificando il collegamento di sequenze e metadati clinici su larga scala, richiederebbe più di una semplice riforma radicale delle normative sulla privacy. Significherebbe una riorganizzazione dell’intero sistema sanitario negli Stati Uniti, dove ciascuna delle 64 agenzie di sanità pubblica opera come un feudo, e non c’è centralizzazione delle informazioni o del potere.
“I metadati sono la chiave di volta”, afferma Jonathan Quick, amministratore delegato per la risposta e prevenzione in caso di pandemia presso la Fondazione Rockefeller, che collabora con la nostra rivista. Poiché è così difficile per gli esperti di salute pubblica mettere insieme set di dati abbastanza grandi per comprendere davvero il comportamento delle varianti del mondo reale, la nostra comprensione deve venire dai produttori di vaccini e gli ospedali che aggiungono il sequenziamento ai propri studi clinici, egli spiega.
È frustrante per lui che esistano già così tanti enormi set di dati di informazioni utili nelle cartelle cliniche elettroniche, nei registri delle vaccinazioni e in altre fonti, e che non si possano utilizzare facilmente. “C’è molto che potrebbe essere appreso e imparato più velocemente, senza i vincoli che mettiamo sull’uso di quei dati”, afferma Quick. “Non possiamo fare affidamento solo sulle aziende che lavorano sui vaccini per la sorveglianza”.
Promuovere la bioinformatica a livello statale
Se ci si aspetta che i laboratori di sanità pubblica si concentrino maggiormente sul monitoraggio e sulla comprensione delle varianti da soli, sarà necessario dare loro tutto l’aiuto possibile. Fare qualcosa sulle varianti caso per caso, dopotutto, è un lavoro di sanità pubblica, mentre fare qualcosa sulle varianti è responsabilità politica.
I laboratori di sanità pubblica generalmente utilizzano la genomica per ricavare informazioni altrimenti nascoste sui focolai o come parte degli sforzi di tracciabilità. In passato, il sequenziamento è stato utilizzato per collegare i focolai di E. coli a specifici allevamenti, identificare e interrompere le catene di trasmissione dell’HIV, isolare i casi di Ebola negli Stati Uniti e seguire i modelli annuali di influenza.
Anche chi ha programmi consolidati tende a usare la genomica con parsimonia. Il costo del sequenziamento è diminuito drasticamente nell’ultimo decennio, ma i costi sono ancora alti, in particolare per i dipartimenti sanitari statali e locali a corto di denaro. Le macchine stesse costano centinaia di migliaia di dollari per l’acquisto e di più per il funzionamento: Illumina, uno dei maggiori produttori di apparecchiature di sequenziamento, afferma che i laboratori spendono in media 1,2 milioni di dollari all’anno in forniture per ciascuna delle sue macchine.
Le agenzie sanitarie non hanno solo bisogno di soldi, ma anche di esperienza. La sorveglianza richiede bioinformatici altamente qualificati per trasformare le lunghe stringhe di lettere di una sequenza in informazioni utili, così come la presenza di persone per spiegare i risultati ai funzionari e convincerli a trasformare le lezioni apprese in politiche.
Fortunatamente, l’OAMD ha lavorato per supportare i dipartimenti sanitari statali e locali che cercano di comprendere i loro dati di sequenziamento, impiegando bioinformatici regionali per consultarsi con i responsabili della sanità pubblica e facilitando gli sforzi delle agenzie per condividere le loro esperienze. Inoltre sta investendo centinaia di milioni nella costruzione e nel supporto dei programmi di sequenziamento di queste agenzie, non solo per il covid, ma per tutti gli agenti patogeni.
Ma molte di queste agenzie stanno affrontando la pressione per sequenziare il maggior numero possibile di genomi del covid. Senza una strategia coerente per la raccolta e l’analisi dei dati, non è chiaro quanta utilità avranno questi programmi. “Perderemo una buona parte di opportunità se diamo soldi ai dipartimenti sanitari per avviare programmi senza avere una strategia federale in modo che tutti sappiano cosa stanno facendo”, dice Warmbrod.
La visione iniziale è venuta meno
Mark Pandori è direttore del laboratorio di sanità pubblica dello stato del Nevada, uno dei programmi supportati dall’OAMD. Da anni è un deciso sostenitore della sorveglianza genomica. Prima di trasferirsi a Reno, ha diretto il laboratorio di sanità pubblica nella contea di Alameda, in California, dove ha contribuito a creare un programma che utilizzava il sequenziamento per monitorare il modo in cui le infezioni si trasmettevano negli ospedali.
Trasformare le sequenze in dati utilizzabili è la sfida più grande per i programmi di genomica della sanità pubblica, egli afferma. “Il CDC si può occupare della robotica di cui abbiamo bisogno per mettere in sequenza le cose ogni giorno, ma i dipartimenti sanitari hanno solo bisogno di un modo semplice per sapere se i casi sono correlati”. Quando si tratta di varianti, i laboratori di sanità pubblica sono soggetti a molte delle stesse pressioni che il CDC deve affrontare: tutti vogliono sapere quali varianti stanno circolando.
Pandori ha lanciato il suo programma di sequenziamento per il covid sperando di ridurre il lavoro necessario per indagare su potenziali epidemie di covid, identificando rapidamente se i casi fossero correlati o casuali. Il suo laboratorio è stato il primo in Nord America a identificare un paziente reinfettato da covid-19, e in seguito ha trovato la variante B.1.351 in un uomo ricoverato appena tornato dal Sud Africa.
Con un rapido monitoraggio dei contatti, il dipartimento della salute è stato in grado di impedirne la diffusione. Ma i dipartimenti sanitari della contea hanno spostato le loro priorità lontano da queste indagini sul campo in risposta all’attenzione del pubblico sulla ricerca delle varianti preoccupanti, spiega.
“La mia visione iniziale di utilizzarlo come strumento di indagine epidemiologica è stata usurpata diventando una scansione della variante”, afferma Pandori. “È una specie di nuova fase dei test di laboratorio. Siamo passati dal non avere abbastanza test a non avere abbastanza sequenziamento genetico”. (Pandori non è l’unico i cui interessi di ricerca sono stati ostacolati dal focus sulla sorveglianza. Krueger ha costruito il programma di sequenziamento per il covid di LabCorp sperando di studiare come le varianti si evolvono all’interno dei singoli pazienti. “La priorità in questi giorni sembra essere, quanti genomi completi puoi inviare ai diversi database?”, egli dice).
Ogni mese, il laboratorio di Pandori invia 40 campioni al CDC, come richiesto. Il team sequenzia anche 64 dei propri campioni al giorno. Quando non hanno abbastanza campioni recenti, si immergono negli archivi; finora sono tornati indietro ai campioni di novembre. Per quanto riguarda il sequenziamento del 5 per cento dei casi del Nevada, la maggior parte dei test nello stato sono condotti da laboratori privati, che generalmente scartano i campioni prima che possano essere sequenziati. “I campioni che vengono testati da laboratori privati, o test antigene, non vengono utilizzati per il lavoro di sorveglianza”, egli sostiene.
Sequenziare con un obiettivo ben preciso
Gli Stati Uniti possono incontrare difficoltà uniche nel collegare sequenze di varianti al loro comportamento nel mondo reale, ma ogni sistema deve affrontare le proprie sfide. Anche i paesi con sistemi sanitari nazionali ben sviluppati stanno lottando per capire veramente come si muovono questi cambiamenti genetici. In effetti, sono pochi i governi che svolgono bene il lavoro, e forse solo uno lo fa con successo su larga scala.
COG-UK, un consorzio di laboratori accademici e governativi in Gran Bretagna, ha organizzato il primo grande tentativo di sequenziamento per il covid al mondo ed è ampiamente considerato la punta di diamante del settore. I suoi scienziati non solo hanno sequenziato quasi il doppio dei campioni degli Stati Uniti, ma sono stati anche i primi a identificare e caratterizzare una variante con più capacità di trasmissione.
Hanno fatto tutto per meno di 50 milioni di sterline, secondo Leigh Jackson, responsabile del progetto scientifico del consorzio. “È piuttosto confortante confrontare i nostri costi con quelli del settore privato per questi tipi di servizi”, afferma, sottolineando che la maggior parte del lavoro proviene dai laboratori accademici, che devono spendere principalmente per l’acquisto dei materiali.
“Ora, l’obiettivo numero uno sarà la consapevolezza delle mutazioni che sfuggono ai vaccini nel mondo reale perché abbiamo una copertura e una capacità così ampia che dovremmo essere in grado di vederle abbastanza rapidamente “, afferma Jackson. Questo lavoro è possibile perché la sanità pubblica e la medicina nel Regno Unito sono entrambe nazionalizzate, quindi i test e le registrazioni dei vaccini sono tutti contrassegnati con il numero univoco del NHS dei pazienti.
COG-UK necessita solo di pochi accordi di condivisione dei dati per collegare tutti i 400.000 campioni sequenziati agli elenchi dei vaccini e ai dati ospedalieri di primo livello. Questo non vuol dire, però, che combinare questi set di dati sia facile. Il gruppo sta attualmente costruendo un sistema semplificato per connettere insieme tutti gli altri sistemi disconnessi, automatizzando il caricamento di nuovi dati e rendendo più facile l’accesso per i partner.
Jackson è felice di sentire parlare dell’espansione di programmi di sequenziamento ben progettati, ma si oppone al sequenziamento di massa eseguito senza obiettivi chiaramente definiti. “Se non viene fatto, allora si smetta di utilizzare tutti i nostri reagenti Illumina. Le nostre catene di approvvigionamento sono andate in malora da quando gli Stati Uniti hanno annunciato che avrebbero aumentato la capacità di sequenziamento”.
Cosa fare allora?
Nella sanità pubblica, a differenza della ricerca di base, la conoscenza è potere solo se viene accompagnata dall’azione. Le sequenze devono essere collegate ai dati di immunizzazione su vasta scala per dire qualcosa sull’efficacia del vaccino. I decisori devono rispondere alle varianti se la loro sequenza ha importanza (in questo momento, molti stati degli Stati Uniti stanno riaprendo le sale cinematografiche e i ristoranti, nonostante le prove evidenti che ceppi più trasmissibili siano alla base della diffusione dei casi in tutto il paese).
Warmbrod di Johns Hopkins spera che questo denaro venga utilizzato in modo proattivo, con un occhio al futuro, invece che in modo reattivo. “Quando guardo documenti che hanno sei, sette anni, penso spesso: ‘Oh Dio, conosciamo questo problema da anni e non abbiamo fatto nulla’”, egli dice. “Qualsiasi siano gli strumenti e le infrastrutture che costruiamo ora, possono essere utilizzati non solo per il covid”.
MacCannell la pensa allo stesso modo: “Il nostro ruolo è davvero quello di capire come espandere la sorveglianza genomica nel sistema sanitario pubblico degli Stati Uniti in modi che non siano solo specifici per il covid. Vogliamo applicare le lezioni apprese”.È a vantaggio di tutti se questa immensa iniezione di denaro viene utilizzata non solo in risposta a una crisi, ma in preparazione per quella successiva. Offre una reale opportunità per riparare le crepe nel nostro sistema sanitario pubblico e costruire istituzioni stabili che colmano le disparità sanitarie, rispondono con forza alle potenziali minacce e continuano a funzionare durante una crisi.
Allo stesso tempo, se il CDC vuole sfruttare al meglio il suo ruolo di agenzia nazionale per la salute pubblica, dovrebbe utilizzare tutte le risorse a sua disposizione, incluso questo enorme archivio di sequenze di varianti del mondo reale, per monitorare il comportamento del virus nel mondo reale. Non farlo potrebbe avere conseguenze disastrose.
“Stiamo per immunizzare il pianeta e sono piuttosto preoccupato”, dice Quick. “Dobbiamo condividere questi dati in modo da non investire una grande quantità di tempo e sforzi nell’immunizzare quante più persone possibile, solo per scoprire che l’efficacia è molto minore di quanto pensassimo.
Immagine di: Ms Tech /Getty / Envato
(rp)
