I nuovi vaccini per combattere il coronavirus si basano su una tecnologia che potrebbe trasformare la medicina, permettendo di produrre farmaci più avanzati per malattie oggi incurabili.
di Antonio Regalado
Il 23 dicembre, come parte di una campagna pubblicitaria per incoraggiare le persone a vaccinarsi contro il covid-19, l’Università della Pennsylvania ha pubblicato il filmato di due ricercatori impegnati in prima fila negli studi, Katalin Karikó e Drew Weissman, mentre veniva loro somministrata una dose del vaccino. Questi gelidi intrugli di sfere grasse e istruzioni genetiche, utilizzavano una tecnologia precedentemente non provata basata sull’RNA messaggero ed erano stati costruiti e testati in meno di un anno, grazie alle scoperte che la coppia aveva fatto 20 anni prima.
Nella clip promozionale silenziosa, nessuno parla o sorride mentre un’infermiera inserisce l’ago nel tessuto ipodermico delle loro braccia. In seguito ho chiesto a Weissman, medico e scienziato dal 1987, cosa stesse pensando in quel momento. “Ho sempre voluto sviluppare qualcosa che aiutasse le persone”, mi ha detto. “Quando mi hanno infilato quell’ago nel braccio, ho pensato: ‘Ci sono riuscito'”.
L’infezione ha ucciso più di 2 milioni di persone in tutto il mondo, inclusi alcuni amici d’infanzia di Weissman. Finora, la campagna vaccinale statunitense si è basata interamente su dosi sviluppate da Moderna Therapeutics di Cambridge, in Massachusetts, e BioNTech di Mainz, in Germania, in collaborazione con Pfizer. Queste aziende utilizzano le scoperte di Weissman (Il laboratorio di Weissman riceve finanziamenti da BioNTech e Karikó ora lavora presso l’azienda).
A differenza dei vaccini tradizionali, che utilizzano virus vivi, morti o frammenti di gusci in cui i virus vengono inseriti per addestrare il sistema immunitario del corpo, i nuovi prodotti utilizzano l’RNA messaggero, la molecola di intermediazione che codifica e porta informazioni durante la trascrizione dal DNA ai siti della sintesi proteica.
Il messaggio che il vaccino mRNA aggiunge alle cellule delle persone è preso in prestito dal coronavirus stesso: le istruzioni per la proteina a forma di corona, chiamata spike, che utilizza per entrare nelle cellule. Questa proteina da sola non può far ammalare una persona, ma induce una forte risposta immunitaria che, in ampi studi conclusi a dicembre, ha prevenuto circa il 95 per cento dei casi di covid-19.
Oltre a porre potenzialmente fine alla pandemia, la svolta del vaccino sta mostrando come l’RNA messaggero possa offrire un nuovo approccio alla creazione di farmaci. Nel prossimo futuro, ritengono i ricercatori, l’invio di istruzioni temporanee alle cellule potrebbero portare a vaccini contro l’herpes e la malaria, migliori vaccini antinfluenzali e, se il virus del covid-19 continuasse a mutare, anche a vaccini aggiornati contro il coronavirus.
Ma i ricercatori vedono un futuro ben oltre i vaccini. Pensano che la tecnologia consentirà correzioni genetiche a basso costo per il cancro, l’anemia falciforme e forse anche l’HIV. Per Weissman, il successo dei vaccini per il covid non è una sorpresa, ma una gradita conferma del lavoro della sua vita. “Ci lavoriamo da oltre 20 anni”, egli afferma. “Abbiamo sempre saputo che l’RNA sarebbe stato uno strumento terapeutico decisivo”.
Tempismo perfetto
Nonostante questi due decenni di ricerca, tuttavia, l’RNA messaggero non era mai stato utilizzato in nessun farmaco commercializzato prima dello scorso anno. Poi, a dicembre del 2019, sono emerse le prime segnalazioni da Wuhan, in Cina, di una spaventosa polmonite trasmissibile, molto probabilmente causata da una sorta di virus dei pipistrelli. La censura del governo cinese ha inizialmente cercato di coprire l’epidemia, ma il 10 gennaio 2020 uno scienziato di Shanghai ha pubblicato online il codice genetico del virus tramite un contatto in Australia.
Le informazioni genetiche si sono mosse velocemente, arrivando a BioNTech, a Magonza, e a Moderna, a Cambridge. Gli scienziati di Moderna, un’azienda di biotecnologie specializzata in RNA messaggero, sono stati in grado di progettare un vaccino su carta in 48 ore, 11 giorni prima che gli Stati Uniti registrassero il primo caso. Entro sei settimane, Moderna aveva dosi refrigerate pronte per i test sugli animali.
A differenza della maggior parte dei farmaci biotecnologici, l’RNA non viene prodotto in fermentatori o cellule viventi, ma viene prodotto all’interno di sacchetti di plastica contenenti sostanze chimiche ed enzimi. Poiché non c’era mai stato un farmaco a RNA messaggero sul mercato prima d’ora, non c’era nessuna fabbrica da requisire e nessuna catena di approvvigionamento a cui rivolgersi.
Quando, a dicembre, ho parlato con il CEO di Moderna Stephane Bancel, appena prima che la Food and Drug Administration degli Stati Uniti autorizzasse il vaccino della sua azienda, era fiducioso sul prodotto, ma preoccupato di non coprire il fabbisogno. Moderna aveva promesso di produrre fino a un miliardo di dosi durante il 2021. Immagini, ha detto, che Henry Ford abbia appena tirato fuori il primo Modello T dalla linea di produzione e si senta dire che il mondo ha bisogno di un miliardo di automobili.
Bancel definisce il modo in cui è arrivato il covid-19 proprio quando la tecnologia dell’RNA messaggero era pronta una “aberrazione della storia”. In altre parole, siamo stati fortunati.
Bioreattori umani
Il primo tentativo di utilizzare l’RNA messaggero sintetico per indurre un animale a produrre una proteina è stato nel 1990. Ha funzionato, ma presto è sorto un serio problema. Le iniezioni hanno fatto ammalare i topi. “La loro pelliccia si arruffa. Perdono peso, smettono di correre in giro. Se gli si inietta una dose abbondante, muoiono in poche ore. Ci siamo subito resi conto che l’RNA messaggero non era utilizzabile”, spiega Weissman.
La responsabile era l’infiammazione. In qualche miliardo di anni, batteri, piante e mammiferi si sono evoluti per individuare il materiale genetico dei virus e reagire ad esso. Il passo successivo di Weissman e Karikó, che ha richiesto pochi anni, è stato identificare il modo in cui le cellule stavano riconoscendo l’RNA estraneo.
Come hanno scoperto, le cellule sono piene di molecole sensoriali che distinguono il nostro RNA da quello di un virus. Se queste molecole vedono geni virali, lanciano una tempesta di molecole immunitarie chiamate citochine che tengono a bada il virus mentre il nostro corpo impara ad affrontarlo. “Ci vuole una settimana per produrre una risposta anticorpale e sono i sensori a tenerci in vita per questi sette giorni”, dice Weissman. Ma un’ondata troppo forte di citochine può ucciderci.
Il passaggio vincente è stato quando i due scienziati hanno stabilito di poter evitare la reazione immunitaria utilizzando blocchi di costruzione modificati chimicamente per produrre l’RNA. Ha funzionato. Subito dopo, a Cambridge, un gruppo di imprenditori ha dato vita a Moderna Therapeutics per sfruttare le intuizioni di Weissman.
I vaccini non erano il loro obiettivo. Alla fondazione dell’azienda nel 2010, i suoi leader immaginavano di poter utilizzare l’RNA per sostituire le proteine iniettate che costituiscono la maggior parte della farmacopea biotecnologica, producendo essenzialmente farmaci all’interno delle cellule del paziente da un modello di RNA. “Ci stavamo chiedendo: ‘possiamo trasformare un essere umano in un bioreattore’?”, dice Noubar Afeyan, cofondatore e presidente dell’azienda e capo di Flagship Pioneering, un incubatore di aziende biotecnologiche.
In tal caso, l’azienda potrebbe facilmente nominare 20, 30 o anche 40 farmaci che varrebbe la pena sostituire. Ma Moderna stava lottando su come portare l’RNA messaggero alle cellule giuste nel corpo, senza un eccesso di effetti collaterali. I suoi scienziati stavano anche imparando che la somministrazione di dosi ripetute, che sarebbero state necessarie per sostituire i blockbuster biotecnologici come un fattore di coagulazione somministrato mensilmente, sarebbe stato un problema. “La prima volta funzionerebbe, poi la seconda meno e la terza ancora meno”, afferma Afeyan. “Era un problema e lo è tuttora”.
Moderna era a un bivio. Che tipo di farmaco si poteva somministrare in una sola volta, mantenendo nel tempo l’impatto? La risposta alla fine divenne ovvia: un vaccino. Con un vaccino, l’apporto iniziale di proteine è sufficiente per addestrare il sistema immunitario a risposte che potrebbero durare anni o tutta la vita.
Una seconda grande domanda era come impacchettare le delicate molecole di RNA, che durano solo un paio di minuti, se esposte. Weissman dice di aver provato 40 diversi trasportatori, tra cui gocce d’acqua, zucchero e proteine dallo sperma di salmone. Era come Edison che cercava il filamento giusto per realizzare una lampada elettrica. “Abbiamo provato quasi tutto ciò di cui si parlava nelle pubblicazioni”, egli dice.
Le più promettenti erano le nanoparticelle ottenute da una miscela di grassi. Ma queste erano invenzioni commerciali segrete e sono ancora alla base delle controversie sui brevetti. Weissman non ci ha messo le mani fino al 2014, dopo mezzo decennio di tentativi.
Quando finalmente l’ha fatto, ha visto la luce. “Erano migliori di qualsiasi altra cosa avessimo mai provato”, egli ricorda. “Avevano quello che si chiede a un farmaco: potenza e nessuna controindicazione”. Entro il 2017, il laboratorio di Weissman aveva mostrato come vaccinare topi e scimmie contro il virus Zika utilizzando l’RNA messaggero, un tentativo che ha presto ottenuto finanziamenti da BioNTech. Moderna era testa a testa. Ha pubblicato rapidamente i risultati di un primo test umano di un nuovo vaccino antinfluenzale mRNA e stava per avviare una vasta serie di studi clinici su malattie, tra cui Zika.
Il passaggio ai vaccini ha avuto uno svantaggio per Moderna. Andrew Lo, professore del Laboratory for Financial Engineering del MIT, afferma che la maggior parte dei vaccini rappresentano una perdita di denaro. Il motivo è che le dosi vengono vendute per una “frazione del loro valore economico”. I governi pagheranno 100.000 dollari per un farmaco contro il cancro che aggiunge un mese alla vita di una persona, ma vogliono pagare solo 5 dollari per un vaccino che può proteggere definitivamente da una malattia infettiva. Lo ha calcolato che i programmi di vaccinazione per minacce emergenti come Zika o Ebola, dove i focolai vanno e vengono, offrirebbero un rendimento medio del -66 per cento. “Il modello economico per i vaccini non funziona”, egli commenta.
Il team di Lo ha analizzato migliaia di studi clinici e ha scoperto che i programmi di vaccinazione hanno spesso successo. Circa il 40 per cento dei vaccini candidati nei test di efficacia, chiamati studi clinici di fase 2, ha avuto successo, un tasso 10 volte superiore a quello dei farmaci antitumorali. L’aggiunta dei vaccini a mRNA ha aumentato queste probabilità. Iniettate nel braccio, le nanoparticelle contenenti le istruzioni critiche sembravano localizzarsi sulle cellule dendritiche, il tipo esatto di cellula il cui compito è addestrare il sistema immunitario a riconoscere un virus. Inoltre, qualcosa nelle particelle mette in allerta il sistema immunitario. Non era previsto, ma stavano lavorando come un adiuvante del vaccino. “Non potevamo credere all’effetto”, dice Weissman.
I vaccini hanno offerto al CEO di Moderna, Bancel, la possibilità di promuovere una falange di nuovi prodotti. Poichè ogni vaccino utilizza lo stesso vettore di nanoparticelle, potrebbe essere riprogrammato rapidamente, come se fosse un software (Moderna aveva persino registrato il nome “mRNA OS,” per sistema operativo). “Il modo in cui produciamo mRNA per un vaccino è esattamente lo stesso di un altro”, egli spiega. “Po l’mRNA è una molecola di informazione, la differenza tra il nostro vaccino covid, il vaccino Zika e il vaccino contro l’influenza è solo nell’ordine dei nucleotidi”.
Efficacia al 95 per cento
Nel marzo 2020, quando i programmi di vaccinazione erano in corso, gli scettici hanno affermato che l’RNA messaggero era ancora una tecnologia non dimostrata. Anche questa rivista ha detto che un vaccino avrebbe richiesto 18 mesi, come minimo, e la proiezione si è comunque dimostrata valida per ben nove mesi. Le dosi di Moderna e BioNTech si sono rivelate efficaci entro dicembre e sono stati autorizzati quel mese negli Stati Uniti. Ma la velocità record non era dovuta solo alla nuova tecnologia. Un altro motivo era la diffusione dell’infezione, che ha permesso di raccogliere rapidamente prove.
L’RNA messaggero è davvero un vaccino migliore? La risposta sembra essere un sonoro sì. Ci sono alcuni effetti collaterali, ma entrambi i vaccini sono efficaci al 95 per cento circa (cioè bloccano 95 casi su 100), un record finora ineguagliato da altri vaccini per il covid-19 e di gran lunga migliore delle prestazioni dei vaccini antinfluenzali. L’efficacia del prodotto di AstraZeneca, che ha utilizzato un virus del raffreddore ingegnerizzato, si colloca intorno al 75 per cento. Un vaccino sviluppato in Cina utilizzando il virus del covid-19 disattivato ha protetto solo la metà delle persone che l’hanno preso, sebbene abbia bloccato le forme più gravi.
“Questi dati potrebbero cambiare il modo in cui produciamo i vaccini da qui in poi”, afferma Ron Renaud, CEO di Translate Bio, un’azienda che lavora con la tecnologia. La potenza dei vaccini e la facilità con cui possono essere riprogrammati significa che i ricercatori si stanno già preparando per affrontare l’HIV, l’herpes, il virus respiratorio sinciziale e la malaria, tutte malattie per le quali non esiste un vaccino efficace.
Si ipotizzano anche vaccini antinfluenzali “universali” e quello che Weissman chiama un “pan-coronavirus” che potrebbe offrire una protezione di base contro migliaia di patogeni in quella categoria, che hanno portato non solo al covid-19 ma, prima ancora, all’infezione SARS e probabilmente ad altre pandemie nel corso della storia.
La scorsa primavera, Bancel ha iniziato a presentare una petizione al governo per finanziare vasti centri per produrre RNA messaggero. Ha immaginato una megafabbrica che “le aziende potrebbero utilizzare nei periodi normali”, ma che potrebbe essere rapidamente riorientata per produrre vaccini durante la prossima pandemia. Sarebbe un’assicurazione, egli spiega, contro uno scenario da incubo di un virus che si diffonde alla velocità di covid, ma con i tassi di mortalità del 50 per cento dell’Ebola. Se “i governi spendono miliardi in armi nucleari che sperano di non usare mai”, ha affermato Bancel ad aprile, “dovremmo attrezzarci in modo che quanto successo non accada mai più”.
Lo stesso mese, come parte dell’operazione Warp Speed, vale a dire il tentaivo statunitense di facilitare ed accelerare lo sviluppo, la produzione e la distribuzione di vaccini, Moderna è stata effettivamente scelta come campione nazionale per costruire tali centri. Il governo gli ha consegnato quasi 500 milioni di dollari per sviluppare il suo vaccino ed espandere la produzione.
Oltre i vaccini
Dopo i vaccini per il covid, alcuni ricercatori si aspettano che Moderna e BioNTech tornino ai loro piani originali per la tecnologia, come la cura di patologie più convenzionali come attacchi di cuore, cancro o malattie ereditarie rare. Ma non c’è garanzia di successo in quell’arena. “Sebbene ci siano molte potenziali applicazioni terapeutiche per l’mRNA sintetico in linea di principio, in pratica il problema di fornire quantità sufficienti di mRNA al posto giusto nell’organismo sarà una sfida enorme e forse insormontabile nella maggior parte dei casi”, afferma Luigi Warren, un imprenditore biotech la cui ricerca ha costituito il nucleo dell’azione di Moderna.
Esiste tuttavia un’applicazione oltre ai vaccini, in cui una breve esposizione all’RNA messaggero potrebbe avere effetti che durano anni o addirittura tutta la vita. Alla fine del 2019, prima del covid-19, il National Institutes of Health degli Stati Uniti e la Bill and Melinda Gates Foundation hanno annunciato che avrebbero speso 200 milioni di dollari per sviluppare terapie geniche a prezzi accessibili da utilizzare nell’Africa sub-sahariana. Gli obiettivi principali erano HIV e anemia falciforme, che sono molto diffusi in quell’area geografica.
Gates e il NIH non hanno detto come avrebbero reso queste terapie all’avanguardia a basso costo e facili da usare, ma Weissman mi ha detto che il piano potrebbe dipendere dall’utilizzo dell’RNA messaggero per aggiungere istruzioni a strumenti di modifica genetica come CRISPR, per apportare modifiche permanenti al genoma. In questo momento, la terapia genica è complessa e costosa. Dal 2017, ne sono state approvate diversi tipi negli Stati Uniti e in Europa. Una, per la cecità, in cui i virus trasportano un nuovo gene alla retina, costa 425.000 dollari per occhio.
Una startup chiamata Intellia Therapeutics sta testando una terapia che impacchetta CRISPR nell’RNA e poi in una nanoparticella, con la quale spera di curare una dolorosa malattia epatica ereditaria. Lo scopo è trasferire le forbici genetiche nelle cellule di una persona, eliminare il gene problematico e poi svanire. L’azienda ha testato il farmaco su un paziente per la prima volta nel 2020.
Non è una coincidenza che Intellia stia curando una malattia del fegato. Quando gocciolano nel flusso sanguigno attraverso una flebo, le nanoparticelle lipidiche tendono a finire tutte nel fegato, l’organo delle pulizie domestiche del corpo. Weissman dice di aver capito come indirizzare le nanoparticelle in modo che finiscano nel midollo osseo, che produce costantemente tutti i globuli rossi e le cellule immunitarie.
Il ricercatore medico vuole utilizzare questa tecnica per cercare di curare l’anemia falciforme inviando nuove istruzioni alle cellule della fabbrica del sangue del corpo. Sta anche lavorando con alcuni colleghi che sono pronti a testare sulle scimmie se le cellule immunitarie chiamate cellule T possono essere progettate per andare in missione “cerca e distruggi” per curare l’infezione da HIV una volta per tutte.
Tutto ciò significa che le particelle lipidiche dell’RNA messaggero possono diventare un modo per modificare i genomi su grande scala e a basso costo. Un farmaco a goccia che consente l’ingegneria del sistema sanguigno potrebbe diventare un vantaggio per la salute pubblica tanto significativo quanto i vaccini. Il peso dell’anemia falciforme, una malattia ereditaria che accorcia la vita di decenni (o, nelle regioni povere, uccide durante l’infanzia), ricade soprattutto sui neri nell’Africa equatoriale, in Brasile e negli Stati Uniti. Anche l’HIV è diventato un flagello persistente: circa due terzi delle persone che convivono con il virus, o che muoiono a causa di esso, sono in Africa.
Moderna e BioNTech hanno venduto le loro dosi di vaccino covid-19 tra i 20 e 40 dollari. E se questo fosse anche il costo della modificazione genetica? “Potremmo correggere l’anemia falciforme con un solo colpo”, dice Weissman. Ci sono profitti da capogiro da fare nella tecnologia dell’mRNA. Almeno cinque persone collegate a Moderna e BioNTech sono ora miliardarie, tra cui Bancel.
Weissman non è uno di loro, sebbene possa ottenere i diritti sui brevetti. Dice che preferisce il mondo accademico, dove le persone hanno meno probabilità di dirgli cosa cercare o, cosa altrettanto importante, cosa non fare. È sempre alla ricerca della prossima grande sfida scientifica: “Non è che il vaccino sia una vecchia notizia, ma era ovvio che avrebbe funzionato”. L’RNA nessaggero, conclude, “ha davanti a sé un futuro incredibile”.
Immagine di: Selman Design
(rp)
