I pericoli legati al fenomeno della resistenza antimicrobica, che conosciamo già da anni, richiedono un tipo di intervento come quello che è stato portato avanti per affrontare l’emergenza del covid-19.
di Marin McKenna
Era l’agosto del 2017 e il clima era piacevole e ventilato nelle montagne centrali del Madagascar. I passeggeri che caricavano le valigie sul minibus in partenza da Ankazobe, una piccola cittadina sugli altopiani, erano felici per il fresco mattutino. Sarebbe stato caldo e appiccicoso durante il viaggio che stavano facendo ad Antananarivo, un milione di abitanti, 100 chilometri a sud, e poi a Toamasina, sulla costa, ad altri 350 chilometri di distanza. Uno dei passeggeri, un uomo di 31 anni, sembrava comunque a disagio. Era arrivato quattro giorni prima e adesso era diretto a casa, ma era febbricitante, dolorante e scosso da brividi.
Non ce l’ha fatta. L’uomo è morto sul minibus dopo aver attraversato la capitale. L’autista in preda al panico ha lasciato il corpo in ospedale e poi ha proseguito verso la costa. In pochi giorni, 31 persone collegate al viaggio si sono ammalate e quattro sono morte. Due settimane dopo, una donna senza legami noti con l’evento è morta nella capitale densamente affollata. Poco dopo, i medici hanno scoperto cosa li stava uccidendo: la peste. All’inizio di ottobre, c’erano 169 casi sparsi in tutta la nazione insulare. Alla fine del mese erano più di 1.500.
Ogni anno in Madagascar si verificano piccole epidemie di peste, trasmesse da pulci che si nutrono di ratti, il cui numero aumenta dopo la raccolta del riso. Questo non era come i focolai precedenti, però. È arrivato prima della fine del raccolto. Si è diffuso principalmente nelle città, non nelle campagne. E, cosa più importante, non era la peste bubbonica, la forma storicamente temuta, ma in realtà non molto contagiosa della malattia. Colpiva i polmoni, si trasmetteva facilmente con tosse e respiro ed era letale se non si interveniva entro 24 ore.
Con 1,5 milioni di dollari in assistenza di emergenza e 1,2 milioni di dosi di antibiotici dell’OMS, il Madagascar è riuscito a contenere l’epidemia. Ma quando si è placata, alla fine di novembre, aveva causato 2.348 casi e 202 decessi. Tuttavia, gli epidemiologi erano consapevoli di aver evitato una catastrofe, non solo perché la malattia in rapido movimento e potenzialmente fatale avrebbe potuto diffondersi in tutto il mondo.
Vent’anni prima, in un piccolo focolaio stagionale, ricercatori malgasci e francesi avevano scoperto un ceppo di peste resistente a quasi tutti gli antibiotici usati contro di essa. Se quel ceppo fosse stato responsabile dell’epidemia del 2017, non sarebbe stato curabile. Il risultato avrebbe potuto essere pesantissimo come le epidemie di peste del passato: la peste della Manciuria che uccise 60.000 persone in Cina nel 1910; la peste di Giustiniano che destabilizzò l’impero bizantino nel 540; la peste nera, che uccise circa 50 milioni di persone e sterminò metà della popolazione europea.
Una tale catastrofe non avrebbe sorpreso il circolo globale di scienziati che monitorano la lotta incessante del mondo batterico contro gli antibiotici che usiamo per porre un freno. Mentre il covid-19 ha attirato la nostra attenzione sulla minaccia dei virus, i microbiologi sono da tempo preoccupati di aver dimenticato la minaccia delle epidemie batteriche e il pericolo incombente che i batteri diventino resistenti ai farmaci su cui facciamo affidamento.
“La resistenza antimicrobica potrebbe non sembrare urgente come una pandemia, ma è altrettanto pericolosa”, ha detto a novembre Tedros Adhanom Ghebreyesus, direttore generale dell’Organizzazione mondiale della sanità, definendola “una delle più grandi minacce per la salute del nostro tempo”.
Nel 2014 la Review on Antimicrobial Resistance, un gruppo di ricerca messo insieme dal governo britannico, ha stimato che la resistenza agli antibiotici uccide 700.000 persone in tutto il mondo ogni anno, un numero che all’epoca era orribile, ma ora sembra piccolo rispetto alle perdite vertiginose legate al covid-19. Ma i ricercatori hanno anche previsto che, se non fosse stato fatto nulla, il tasso di mortalità entro il 2050 avrebbe raggiunto i 10 milioni all’anno, quasi tre volte il bilancio del covid-19 finora.
In altre parole: il covid ci ha colto di sorpresa, ma sappiamo già che sta arrivando un’altra crisi sanitaria, e ora sappiamo come affrontarla. La risposta al covid-19 mostra cosa si può ottenere quando concentrazione, determinazione e grandi quantità di denaro sono tutte dirette a un obiettivo. La pandemia ha riorganizzato la pratica quotidiana della scienza, il ritmo delle sperimentazioni cliniche e la volontà dei governi di fornire fondi per raggiungere l’obiettivo.
Con un impegno simile applicato alla resistenza agli antibiotici, potremmo riorganizzare la progettazione degli studi, creare nuove reti di sorveglianza per rilevare i patogeni resistenti non appena emergono e escogitare nuovi modi per finanziare lo sviluppo di farmaci. Per dirla più semplicemente: dobbiamo trattare anche la resistenza antimicrobica come un’emergenza. Perché lo è già.
La matematica degli antibiotici
Mette paura guardare indietro di 18 mesi, prima dell’inizio della pandemia, e ricordare che il covid-19 non era conosciuto e quindi non c’erano vaccini per contrastarlo. Quello che abbiamo ottenuto finora – con otto vaccini approvati, quasi altri 100 in sperimentazione e più di 2,7 miliardi di dosi somministrate in tutto il mondo – è stato possibile solo perché sono stati stanziati fondi straordinari e sono state modificate le regole per rendere più facile la produzione di farmaci.
Il governo degli Stati Uniti ha destinato 18 miliardi di dollari all’operazione Warp Speed per finanziare la ricerca e la produzione di vaccini e cure. Ha semplificato gli studi clinici, consentendo ai vaccini di entrare nel mercato senza la piena approvazione della Food and Drug Administration. E ha accettato di acquistare fino a 900 milioni di dosi di vaccino da sei aziende se le loro formule avessero superato il controllo della FDA.
Tali sovvenzioni e promesse garantivano un reddito ai produttori di vaccini, sollevandoli da quasi tutti i rischi finanziari dello sviluppo di farmaci. I produttori di farmaci parlano spesso di navigare nella “valle della morte”, in riferimento al divario difficile da finanziare tra fare una scoperta promettente e concludere gli studi clinici. L’operazione Warp Speed ha posato un ponte sospeso a sei corsie sulla valle.
I produttori di antibiotici guardano con nostalgia a queste garanzie. È difficile trarre profitto dai nuovi antibiotici, anche quelli che potrebbero far fronte a una pandemia batterica. Gli antibiotici sono più economici di altri farmaci venduti negli Stati Uniti, ma ospedali e medici li utilizzano in modo conservativo per impedire l’emergere di fenomeni di resistenza.
I ricavi sono così bassi che quasi tutte le aziende che hanno creato antibiotici nel XX secolo hanno lasciato il settore. L’ultima nuova famiglia di antibiotici prodotta con i programmi di ricerca delle grandi azienda risale al 2003. Il vuoto che hanno lasciato è stato colmato da piccole aziende biotecnologiche, con personale ridotto e un numero limitato di prodotti. A volte non hanno affatto farmaci approvati in produzione, lasciandoli esposti a una seconda valle della morte: quella tra il conseguimento della licenza e il guadagno sufficiente per essere sostenibili. La maggior parte non ce la fa. Dal 2018, diverse piccole aziende che producono nuovi antibiotici, tra cui Achaogen, Aradigm, Melinta Therapeutics e Tetraphase Pharmaceuticals, sono fallite o hanno venduto i loro beni.
La matematica spiega cosa sta succedendo. Ci vogliono fino a 1,5 miliardi di dollari per portare un antibiotico fino all’approvazione, ma il reddito medio di un nuovo farmaco è di soli 46 milioni di dollari all’anno. La Review on Antimicrobial Resistance ha stimato che un nuovo antibiotico non raggiunge la redditività fino a 23 anni dopo il suo sviluppo. Stiamo parlando di 13 anni dalla messa in vendita e solo di due anni prima che le versioni generiche possano competere con esso. La maggior parte delle piccole aziende semplicemente non può permettersi di aspettare così a lungo.
“Gli investitori guardano a quanto accade e dicono: ‘Perché dovrei investire denaro in un’azienda che non sarà in grado di vedere un ritorno sull’investimento?'”, afferma Ramani Varanasi, presidente e CEO di X-Biotix Therapeutics fino alla chiusura dei programmi di ricerca aziendali in aprile. L’operazione Warp Speed ha risolto il problema per il covid distribuendo soldi ai team di ricerca. La domanda è se una Warp Speed per i nuovi antibiotici sia proponibile.
“Si possono sempre rimandare gli investimenti nella manutenzione del tunnel, ma potrebbe esserci un crollo”, afferma Kevin Outterson, professore di legge della Boston University che ha fondato e guida CARB-X, un’organizzazione no profit che ha raccolto quasi 500 milioni di dollari in fondi filantropici e governativi per sostenere la ricerca sugli antibiotici in fase iniziale. “L’efficacia degli antibiotici è preziosa per tutta la società e se non ci investiamo, ce ne pentiremo”.
Resistenza crescente
Gli antibiotici risalgono alla fortuita scoperta di Sir Alexander Fleming nel 1928 che una sostanza espulsa dalla muffa sulle piastre del suo laboratorio stava uccidendo i batteri che aveva coltivato lì. Lo stampo stava producendo la versione grezza della penicillina, che dopo un decennio di ulteriori ricerche è stata trasformata nel primo antibiotico moderno.
Gli antibiotici sono molecole complesse che interferiscono con la riproduzione cellulare in vari modi. Adottandoli per uso umano, la medicina è entrata nel mezzo di un’infinita battaglia evolutiva in cui i batteri hanno prodotto armi l’uno contro l’altro e sviluppato difese contro quelle armi. Fleming lo aveva capito. Nel 1945, tre anni dopo che la penicillina era stata distribuita per la prima volta alle truppe durante la seconda guerra mondiale, predisse che l’evoluzione batterica – la resistenza agli antibiotici – alla fine avrebbe indebolito i nuovi farmaci. All’epoca disse che l’unico rimedio era usarli in modo conservativo, in modo che il mondo batterico sarebbe stato lento ad adattarsi.
Per i primi decenni dopo l’introduzione della penicillina, l’adattamento batterico e la scoperta di farmaci si sono scavalcati a vicenda, mantenendo la capacità degli antibiotici di curare le infezioni di fronte all’abilità dei patogeni di evitarle. Ma negli anni 1970, quell’esplosione di innovazione di metà secolo era svanita. Fare antibiotici è difficile: i farmaci devono essere non tossici per l’uomo, ma letali per i batteri, e devono utilizzare meccanismi contro i quali i batteri pericolosi non hanno ancora sviluppato difese. Ma passare dagli antibiotici prodotti in natura alla sintesi di composti in laboratorio è stato ancora più difficile.
La resistenza, nel frattempo, ha fatto un salto in avanti. L’abuso in medicina, agricoltura e acquacoltura ha diffuso gli antibiotici nell’ambiente e ha permesso ai microbi di adattarsi. Tra il 2000 e il 2015, l’uso degli antibiotici riservati alle infezioni più letali è quasi raddoppiato in tutto il mondo. I livelli di resistenza differiscono per organismo, farmaco e posizione, ma il rapporto più completo fatto fino ad oggi, pubblicato nel giugno del 2021 dall’OMS, mostra quanto velocemente sia cambiata la situazione. Tra i ceppi di batteri che causano infezioni del tratto urinario, uno dei problemi di salute più comuni del pianeta, alcuni erano resistenti a un comune antibiotico fino al 90 per cento delle volte in alcuni paesi.
Più del 65 per cento dei batteri che causano infezioni del flusso sanguigno e più del 30 per cento dei batteri che causano la polmonite resistono anche a uno o più trattamenti. La gonorrea, una volta un’infezione facilmente curabile che causa infertilità se non curata, sta rapidamente sviluppando una resistenza a tutti i farmaci usati contro di essa.
Allo stesso tempo, i fattori di resistenza, i geni che controllano la capacità dei batteri di proteggersi, stanno viaggiando per il mondo. Nel 2008, a un uomo di origine indiana è stato diagnosticato in un ospedale in Svezia un ceppo di batteri portatori di un cluster di geni che gli ha permesso di resistere a quasi tutti gli antibiotici esistenti. Nel 2015, ricercatori britannici e cinesi hanno identificato un elemento genetico nei maiali e nei pazienti ospedalieri in Cina che ha permesso ai batteri di disinnescare un farmaco chiamato colistina, noto come antibiotico di ultima istanza per la sua capacità di affrontare i peggiori superbatteri. Entrambi questi elementi genetici, facendo l’autostop da un batterio all’altro, da allora si sono diffusi in tutto il mondo.
Di fronte alla difficile economia dello sviluppo dei farmaci, la ricerca sugli antibiotici non ha tenuto il passo. A marzo, il Pew Charitable Trusts ha valutato la pipeline globale di nuovi composti antibiotici. Sebbene il gruppo ne abbia trovati 43 da qualche parte nelle fasi di ricerca preclinica o clinica, ha determinato che solo 13 erano nella fase 3; di questi solo due terzi sarebbero riusciti a ottenere la licenza e nessuno possedeva l’architettura molecolare per sconfiggere i patogeni.
Lezioni da Warp Speed
Come dovrebbe essere un’operazione di finanziamenti su larga scala per la resistenza agli antibiotici? La pipeline degli antibiotici ha bisogno di una spinta in diverse aree chiave: ricerca di base, progettazione di prove e incentivi post-approvazione. Fortunatamente, la risposta globale al covid ha creato precedenti per tutti e tre.
Il primo passo sarebbe sostenere la ricerca di base a lungo termine. I vaccini Moderna e Pfizer-BioNTech erano pronti a partire a meno di un anno dal primo riconoscimento delle infezioni umane. Ma quella prontezza è arrivata da 10 anni di ricerca di base senza una malattia specifica in mente. Una volta che il covid è apparso, Warp Speed ha portato il vaccino Moderna al traguardo con ulteriori finanziamenti per la ricerca (Pfizer non ha ricevuto supporto per la ricerca da Warp Speed, ma entrambe le aziende hanno ottenuto fondi per la produzione).
La maggior parte dei primi finanziamenti per la ricerca sugli antibiotici attualmente proviene da un mosaico di investimenti e iniziative filantropiche. Quindi la prima lezione della risposta al covid potrebbe essere che la ricerca di base sui composti antibiotici ha bisogno di più supporto, di un’ampia distribuzione, perché nessuno sa quale team di ricerca sarà il prossimo Moderna o BioNTech.
La risposta al covid ha dimostrato la volontà dei regolatori di parlare con le aziende e modificare le procedure di prova per ottenere un risultato più rapido. Le modifiche includevano la possibilità per gli studi clinici di eliminare i componenti del placebo, per esempio, o far sapere ai partecipanti quali composti avevano ricevuto. Gli studi sugli antibiotici possono avere difficoltà a reclutare un numero sufficiente di pazienti, quindi la prospettiva di studi semplificati o più piccoli, del tipo autorizzato per i farmaci per le malattie rare, per esempio, potrebbe fare la differenza nel mantenere il finanziamento su un programma di ricerca.
Gli sviluppatori di antibiotici parlano di incentivi “push” e “pull”. La strategia push garantisce finanziamenti sufficienti per spingere un programma di ricerca sugli antibiotici fino al punto di approvazione, quella pull contribuisce con una seconda tranche di denaro che porta un nuovo farmaco attraverso il marketing post-approvazione, i costi di sorveglianza e le mancate entrate fino a raggiungere la redditività. La maggior parte dei finanziamenti destinati alla ricerca sugli antibiotici ora costituisce incentivi di spinta, progettati per avviare la ricerca.
Warp Speed è sia push che pull: include non solo il supporto alla ricerca, ma anche fondi per aumentare la produzione e garantire che i vaccini sarebbero stati acquistati. Questa struttura di finanziamento a due livelli potrebbe fare da modello per sostenere i nuovi antibiotici abbastanza a lungo da consentire loro di trovare una strada autonoma. “Si tratta di prodotti commerciali, ma sono anche beni di salute pubblica di cui abbiamo bisogno”, afferma Phyllis Arthur, vicepresidente delle malattie infettive e della politica diagnostica per l’organizzazione industriale BIO.
Esistono proposte che incanalerebbero più denaro verso i produttori di antibiotici, ma senza la pressione di un evento apocalittico come la pandemia di covid-19, non hanno ancora ottenuto abbastanza sostegno pubblico o politico per il lancio. Negli Stati Uniti, diverse proposte legislative che potrebbero aiutare sono in attesa di esame al Congresso. Una, chiamata DISARM Act, mira a migliorare il mercato degli antibiotici di nuova produzione creando incentivi finanziari che incoraggino gli ospedali ad acquistarli e utilizzarli.
In questo momento, il rimborso governativo per le cure ospedaliere incoraggia le istituzioni sanitarie a utilizzare prima i farmaci meno costosi e solo in una seconda fase, se il primo ciclo non funziona, i farmaci più costosi e più nuovi. Una seconda proposta, nota come legge PASTEUR, è stata definita da chi l’ha avanzata una “Netflix degli antibiotici”. Propone pagamenti federali alle aziende che producono nuovi antibiotici, come un modo per garantire la disponibilità dei farmaci in futuro (La proposta si basa in parte su un modello di “abbonamento” agli antibiotici introdotto dal governo del Regno Unito la scorsa estate, che pagherebbe somme forfettarie alle aziende all’inizio dei programmi di ricerca sugli antibiotici in cambio dell’accesso garantito ai farmaci una volta sviluppati).
Ma allo stesso modo in cui l’operazione Warp Speed ha aperto la porta a ulteriori stanziamenti, l’amministrazione Biden ha impegnato 500 milioni di dollari a marzo in un nuovo centro nazionale per la previsione di possibili epidemie. I governi potrebbero pianificare nuovi antibiotici nello stesso modo in cui le forze armate pianificano nuovi aerei e carri armati, fornendo le armi per campi di battaglia immaginari con contratti che si estendono per anni nel futuro.
Brad Spellberg, chief medical officer del Los Angeles County + University of Southern California Medical Center, ha proposto un modello diverso per lo sviluppo di antibiotici: finanziare le organizzazioni non profit che svilupperebbero continuamente nuovi composti, ma non andrebbero incontro alle spese delle sperimentazioni cliniche. Il punto, dice, è che le aziende in cerca di profitto devono concentrarsi sull’ottenimento di un farmaco alla volta attraverso l’approvazione, ma per sconfiggere la resistenza, la società ha bisogno di più farmaci e di una fornitura prevedibile di nuovi
Tuttavia, l’idea più audace ispirata dalla risposta al covid potrebbe non riguardare l’investimento nella produzione di farmaci, ma investire nelle persone che li realizzano. Quando i grandi produttori di antibiotici hanno lasciato il campo e le piccole aziende sono crollate, i team che hanno svolto il lavoro si sono sciolti; quasi tutti gli antibiotici che consumiamo oggi sono stati sviluppati da persone che da allora sono andate in pensione e pochi ricercatori fanno a gara per sostituirli.
“Se sei un giovane scienziato emergente e stai guardando i grandi problemi che puoi affrontare, ma capisci che devono essere finanziati in qualche modo, scegliere di lavorare sulla resistenza antimicrobica è quasi un suicidio professionale”, afferma Gerry Wright, direttore del Michael G. DeGroote Institute for Infectious Disease Research della McMaster University. Se la prima lezione della risposta al covid è stata il valore di finanziare la ricerca di base nel tempo, forse l’ultima dovrebbe essere il valore di trovare ricercatori, per questa pandemia e anche per la prossima.
“Se dovessi fare una grande opera, investirei nelle persone”, afferma Wright. “Laureandi, dottorandi, assistenti, professori associati. Date loro dei soldi per correre dei rischi, perché non c’è altra strada per risolvere questo problema. Non mancano i cervelli. È solo una mancanza di opportunità”.
Un tranquillo avvertimento
La scorsa settimana, i decessi per covid-19 negli Stati Uniti hanno superato i 600.000. In tutto il mondo, il bilancio delle vittime della malattia ha superato i 3,8 milioni. In questo momento, i casi hanno superato i 178 milioni. Tra questi numeri enormi, sarebbe stato facile perdere un piccolo bollettino che è stato pubblicato la scorsa settimana. Nella provincia di Ituri, nell’angolo nord-est della Repubblica Democratica del Congo, i funzionari sanitari hanno annunciato che 19 persone si erano ammalate e 11 persone erano morte.
Avevano la peste polmonare, la stessa malattia che aveva ucciso centinaia di persone in Madagascar quattro anni prima. I campioni prelevati dalle vittime erano stati spediti a un laboratorio regionale, affermava l’annuncio, ma non diceva altro. La pandemia da covid ci ha colto di sorpresa, ora toccherà a noi evitare che accada lo stesso con il problema della resistenza antimicrobica.
Immagine di: Ms Tech / Getty
(rp)
