Marcello Massimini, professore dell’Università degli Studi di Milano, scruta le menti di persone con profonde lesioni cerebrali per determinare la capacità di un soggetto di reagire agli stimoli, di agire e di comunicare.
di Russ Juskalian
A prima vista, non c’è niente di straordinario nel banale ospedale a pochi piani sul lato ovest di Milano, affettuosamente noto come “Gnocchi”. Ma due piani più in alto, in un’ala isolata del Centro S. Maria Nascente dell’IRCCS Don Carlo Gnocchi, un uomo poco comunicativo con una grave lesione cerebrale è collegato a una suite tecnologica che i ricercatori dell’ospedale credono possa dire loro se è cosciente.
L’uomo è seduto su quella che sembra una poltrona da dentista motorizzata, la testa piegata all’indietro, una mascherina chirurgica blu che gli copre bocca e naso. Un cappuccio a rete bianca punteggiato da 60 elettrodi, ciascuno collegato a un cavo lungo due metri, è tenuto in posizione da una cinghia sotto il mento. In bilico sopra di lui, una matrice a infrarossi posizionata su un braccio articolato fa rimbalzare i segnali sui sensori attaccati alle tempie dell’uomo per produrre una sovrapposizione in movimento, costruita con la risonanza magnetica, del suo cervello su un monitor vicino.
Un ricercatore che osserva il monitor preme un ovale di plastica bianca sul cranio dell’uomo e punta gli impulsi elettromagnetici su aree del cervello grandi quanto una Tic Tac. Ogni impulso fa un clic udibile. Tre cavi pesanti, ciascuno spesso circa quanto un tubo da giardino, si avvolgono da dietro il dispositivo verso una macchina da un quarto di milione di dollari che controlla l’uscita.
Dall’altra parte della stanza, Marcello Massimini, un neuroscienziato con gli occhi azzurri e i capelli ricci, e Angela Comanducci, la neurologa del paziente, guardano su un laptop mentre complicati scarabocchi blu che rappresentano le onde cerebrali riempiono lo schermo quasi in tempo reale. Quello che gli scienziati vedono in loro è il più debole segno di una coscienza liminale, forse onirica.
Tornato in laboratorio, un computer assegnerà a quelle registrazioni delle onde cerebrali un numero da 0 a 1, il cosiddetto indice di complessità perturbazionale, o PCI. Questo numero unico, secondo Massimini e i suoi colleghi, è una misura grossolana di un tipo di complessità che rivela se una persona è cosciente. I ricercatori hanno persino calcolato un limite di 0,31, che, secondo uno studio del 2016 sulla tecnologia in soggetti sani e con lesioni cerebrali, “discriminava tra condizioni inconsce e consce con una sensibilità del 100 e per cento una specificità del 100 per cento”. In altre parole, funziona bene, davvero bene.
Più inquietante è che quando i ricercatori hanno calcolato il PCI da un gruppo di pazienti con sindrome di veglia non responsiva (UWS, una condizione precedentemente nota come “stato vegetativo”), hanno scoperto che circa uno su cinque aveva un valore del PCI all’interno della distribuzione della coscienza. “Anche se un tale paziente è completamente insensibile e non mostra alcun segno di coscienza”, mi ha detto Massimini, “si può affermare con sicurezza che questo paziente è comunque cosciente”.
Una tale svolta rappresenta il misuratore di coscienza più accurato mai visto in medicina (anche se è ancora grezzo, rudimentale e non raffinato). Le implicazioni mediche sono di vasta portata. Le stime suggeriscono che ci sono fino a 390.000 persone in tutto il mondo con disturbi della coscienza prolungati. Alcuni di loro, insensibili, sperimentano il mondo svegli, soli e incapaci di uscire dalla loro prigione corporea finché vivono.
Massimini è fiducioso che il PCI possa aiutare a identificare queste persone. Nel luglio del 2021, quando l’ho incontrato a Milano, Massimini stava collaborando con altri ricercatori di Milano, Boston, Los Angeles. Nel frattempo, le misurazioni del PCI vengono già utilizzate presso il Don Carlo Gnocchi per aiutare a guidare la diagnosi e determinare il potenziale di recupero parziale.
La soluzione nota come zap-ZIP
Il PCI nasce dal tentativo di superare quasi un secolo di ostacoli che si frappongono alla misurazione della coscienza. Dal 1924, quando Hans Berger ha inventato l’elettroencefalogramma (EEG), gli scienziati hanno cercato di accedere alle risposte elettriche che il nostro cervello usa per comunicare, sperando di vedere, prevedere e misurare cosa sta succedendo dietro la protezione spessa 6,5 millimetri dei nostri crani. L’invenzione di Berger ha rilevato cambiamenti nei picchi di tensione prodotti dai nostri neuroni, convertendo quei segnali in scarabocchi simili a sismografi conosciuti come “onde cerebrali”.
I modelli EEG standard includono onde alfa veloci, che oscillano circa 10 volte al secondo e comuni nella coscienza, e onde delta lente, che oscillano circa una volta al secondo e comuni nel sonno non onirico o sotto anestesia. Ma ascoltare passivamente il cervello con l’EEG è un modo imperfetto per determinare la coscienza, perché le eccezioni sono in agguato ovunque.
L’anestetico ketamina può eccitare il cervello, con conseguente alternanza di onde alfa e delta. Alcuni tipi di pazienti in coma mostrano oscillazioni veloci mentre sono incoscienti. E le persone sotto l’influenza della droga atropina o durante un modello di crisi chiamato stato epilettico riferiscono di essere coscienti mentre mostrano le onde cerebrali lente tipiche dell’incoscienza.
Un problema ancora più grande è che l’attività cerebrale stessa di un paziente, il risultato di una breve capacità di attenzione, sonnolenza, movimento volontario o involontario, distrazioni visive o persino mancanza di desiderio di seguire le istruzioni, può causare l’inclinazione dell’EEG passivo e reagire in modi che rendere i suoi messaggi un pasticcio.
Il caso del PCI è che afferma di essere una misura oggettiva della coscienza: un sì o un no relativamente semplice. Ciò che lo differenzia dall’EEG normale, secondo Massimini, è che mentre la tecnologia precedente misura solo l’attività cerebrale in corso, la PCI misura la capacità del cervello di sostenere interazioni interne complesse. Si offre uno stimolo al cervello, spiega, e poi si segue come questa perturbazione filtra, riverbera e agisce mentre attraversa l’architettura incredibilmente complessa di 86 miliardi di neuroni e i loro 100 trilioni di connessioni.
Questo stimolo viene rilasciato tramite la stimolazione magnetica transcranica (TMS), che esiste in forma moderna dagli anni 1980: una bacchetta viene tenuta contro la testa per sparare un impulso elettromagnetico nel cervello. Quando viene utilizzato per colpire la corteccia motoria, la TMS può provocare contrazioni involontarie della mano; quando prende di mira la corteccia visiva, può indurre immagini simili a fulmini nell’occhio della mente.
Per generare una lettura del PCI, Massimini utilizza la TMS sulla corteccia cerebrale. Quindi usa l’EEG per misurare cosa succede. È la qualità del segnale post stimolo che porta a un punteggio. Quello che Massimini cerca in questo EEG perturbato è un tipo speciale di complessità che è organizzata, ma non troppo. Il modello della coscienza è più simile a un caos intricato, uno schema unico tra un numero quasi infinito di possibilità, con le onde cerebrali che appaiono simili in alcune aree e profondamente diverse in altre.
Sullo schermo in ospedale, un PCI alto sembra una serie di scarabocchi che iniziano allo stesso modo, ma si differenziano l’uno dall’altro mentre si muovono attraverso la geografia del cervello. Un PCI basso è ancora più facile da vedere: o la stessa onda lunga e lenta ovunque, oppure un’onda in una parte del cervello e il silenzio intorno. Per anni, Massimini e altri hanno potuto letteralmente guardare la coscienza che veniva registrata sullo schermo, ma erano indecisi su come quantificarla.
Avevano indizi su come procedere, dal momento che la ricerca del PCI è stata costruita sulla base della teoria dell’informazione integrata (IIT), un controverso modello di coscienza proposto da Giulio Tononi, professore di psichiatria della University of Wisconsin School of Medicine (si veda pagina 82). L’IIT sostiene che un cervello cosciente ha un alto livello di integrazione (le sue varie parti si influenzano a vicenda) insieme a un alto livello di differenziazione (le parti producono segnali diversi).
Massimini stava cercando di trovare un indicatore di questa complessità che potesse essere effettivamente calcolato in laboratorio, ma l’obiettivo era sfuggente. Il “colpo fortunato”, come lo ricorda lui, è arrivato da un fisico brasiliano di nome Adenauer Casali, la cui moglie lavorava in fondo al corridoio. Massimini offrì a Casali uno spazio nel suo studio, dove il fisico passava il tempo leggendo Dante e altri grandi italiani. Un giorno i due cominciarono a parlare, e Massimini accennò al problema.
La soluzione era ovvia per Casali. Tutto quello che Massimini doveva fare era prendere le registrazioni TMS-EEG e comprimere i dati usando lo stesso algoritmo che un computer usa per comprimere i file in formato ZIP. Un segnale a bassa complessità finirebbe per essere minuscolo perché conterrebbe pochissimi dati unici. Un segnale ad alta complessità che indica una mente cosciente sarebbe grande. Casali è stato accreditato come primo autore dell’articolo che introduce la quantificazione del PCI, e la procedura stessa è nota come zap-ZIP.
C’è chi dubita
È difficile perseguire qualcosa come il PCI quando gli esperti non sono ancora d’accordo su cosa sia e cosa non sia la coscienza. Tononi, che a volte ricorda un mistico, mi ha spiegato la natura della coscienza con un esempio della vita quotidiana. “Sei a letto e dormi, un sonno senza sogni, e poi ti svegli e subito c’è qualcosa invece del niente”, mi ha detto. “Quel qualcosa è coscienza: avere un’esperienza”.
Per la maggior parte della storia, rilevare quel qualcosa non è stato poi così arduo. Se si fa una domanda a qualcuno e si ottiene una risposta ragionevole, quella persona probabilmente è cosciente. “Questo è ancora il gold standard”, afferma Massimini. Ma il crescente uso della ventilazione meccanica negli anni 1950 e 1960 ha contribuito a creare per la prima volta una popolazione significativa di persone con disturbi della coscienza a lungo termine. Oggi c’è chi può essere tenuto in vita anche se non abbiamo prove che qualcuno sia lì dentro.
E ci sono quelli come l’uomo dai capelli grigi di Gnocchi che mostrano potenziali accenni di coscienza, con occhi che seguono il movimento, ma non trovano un modo per comunicare o per dimostrare la loro esistenza interiore. Quello che c’è dietro è un intero spettro di stati difficili da distinguere. Il qualcosa di Tononi è una condizione che tutti possiamo immediatamente identificare in noi stessi, ma che troviamo difficile conoscere negli altri a meno che non ce lo raccontino.
Ciò rende controversa qualsiasi misura della coscienza, per non parlare di una il cui fondamento teorico è l’IIT. Sebbene alcuni scienziati abbiano definito l’IIT la migliore teoria della coscienza proposta fino ad oggi, non tutti condividono questa opinione. Quando ho scritto a Michael Graziano, neuroscienziato a Princeton, di dirmi cosa pensasse di IIT e PCI, la sua risposta è stata inequivocabile.
“L’IIT è pseudoscienza”, ha risposto. Ma, ha continuato, anche la frenologia – l’idea, ormai inaccettabile, che la forma della testa delle persone possa raccontarti la loro personalità – ha contribuito a spingere la scienza nel 1800 verso l’idea che diverse parti del cervello avessero funzioni diverse, e che la corteccia cerebrale meritava un po’ di attenzione. “Quel cambiamento di prospettiva ha portato alla maggior parte delle principali scoperte nella scienza del cervello per un secolo”, ha riconosciuto, quindi il PCI potrebbe ancora valere qualcosa.
Emery Brown, neuroscienziato e anestesista che dirige il programma Harvard-MIT in Scienze e tecnologie della salute, si riserva il giudizio, in attesa di ulteriori prove. È cauto nel lasciare che la “teoria guidi l’analisi”. Eppure Brown ammira Massimini per aver fatto esperimenti, analizzato attentamente i dati e pubblicato i risultati affinché chiunque potesse vederli.
“Quello che mi piace, quando sento parlare Marcello, è che è un empirista totale”, mi ha detto Brown. “Ha dimostrato empiricamente che quando le reti cerebrali vengono disattivate dall’anestesia o dal sonno o da lesioni cerebrali, si hanno modelli di complessità diversi da quelli osservati quando qualcuno è sveglio”. E questo empirismo costituisce un caso convincente quando i valori PCI sono calcolati in esseri umani reali.
Un sistema da perfezionare
La potenza dell’approccio di Massimini è forse meglio rappresentata in un graficorelativo ad anni di test della tecnologia. Sul grafico, i valori dei PCI calcolati su persone note per essere state coscienti o meno sono registrati come punti separati da una linea tratteggiata alla soglia di 0,31. In ogni singolo caso, i punteggi dei PCI massimi registrati nel sonno non onirico, o sotto l’influenza di uno di tre diversi farmaci anestetici, sono al di sotto della linea. E per le stesse persone, ognuno dei punteggi massimi durante la veglia, vivendo il sonno onirico della REM, o sotto l’influenza della ketamina (che a dosi anestetiche induce uno stato onirico) è al di sopra della linea.
Così sono quasi tutti i punteggi massimi per i pazienti con la sindrome del chiavistello, ossia una condizione nella quale il paziente è cosciente e sveglio, ma non può muoversi oppure interagire, e che avevano subito ictus, che al momento dello studio erano in grado di dimostrare la propria coscienza comunicando. In particolare, 36 su 38 pazienti in uno stato di minima coscienza hanno mostrato un’elevata complessità, dimostrando la sensibilità senza precedenti del PCI come indicatore oggettivo della coscienza.
Ma anche nove dei 43 pazienti precedentemente considerati totalmente privi di coscienza hanno ottenuto un punteggio superiore alla linea. Ciò solleva domande difficili. Senza altro modo per dimostrare la loro coscienza, e nessun modo per comunicare, questi pazienti rappresentano il fallimento del PCI. Le loro risposte zap-ZIP erano di qualità simile a quelle delle persone con una coscienza minima, così come le persone coscienti quando sono svegli, sognano o hanno preso una dose di ketamina. E infatti, mezzo anno dopo il test, sei di questi pazienti sono migliorati al punto da essere classificati come minimamente coscienti. Qualcosa, a quanto pare, era dentro loro, dopotutto.
Negli ultimi anni, i ricercatori del gruppo di Massimini hanno avuto l’opportunità di stimolare i neuroni e registrare l’attività cerebrale da elettrodi inseriti temporaneamente nel cervello di pazienti sottoposti a intervento chirurgico per l’epilessia. Queste misurazioni hanno rivelato un meccanismo interessante grazie al quale il PCI può collassare dopo una lesione cerebrale, portando alla perdita di coscienza. I circuiti neuronali che sono fisicamente risparmiati dalla lesione possono entrare in una modalità simile al sonno, lasciando l’intero cervello incapace di generare schemi complessi di interazioni.
“Tale intrusione dell’attività neuronale simile al sonno può essere solo temporanea in alcuni pazienti, che alla fine riprenderanno conoscenza, ma può persistere in altri che rimangono bloccati in uno stato di bassa complessità, corrispondente a uno stato vegetativo prolungato”, afferma Massimini. E questo, pensa, potrebbe fornire una motivazione per lo sviluppo di nuovi trattamenti per risvegliare i circuiti cerebrali e ripristinare la coscienza.
Il PCI potrebbe essere perfezionato sotto forma di altri modi per perturbare il cervello, come gli ultrasuoni focalizzati o la luce laser mirata. Oppure la tecnologia potrebbe essere migliorata attraverso una migliore risoluzione spazio-temporale, o anche la scansione automatizzata e calcoli computazionali di dove la complessità è massimizzata in un cervello danneggiato.
Per Massimini è chiaro che nella sua forma attuale il PCI non può dire molto sulla qualità o sul grado di coscienza, ma solo se c’è o no. E vede la soglia dello 0,31 come una misura clinica di una condizione sfocata: non è vero che a 0,30 non c’è proprio niente e a 0,32 la coscienza appare in piena forma. Si può avere un punteggio del PCI alto, dice, “e non capire se il soggetto sta sognando o è sveglio”.
Ma Angela Comanducci, neurofisiologa clinica che è passata dal laboratorio di Massimini durante la sua formazione e ora supervisiona l’ala da 13 posti letto del Don Gnocchi dedicata ai disturbi della coscienza, ha già osservato in prima persona il potere clinico del PCI. Nel giugno del 2020, una donna di 21 anni è stata portata in reparto due mesi dopo aver subito una lesione cerebrale traumatica a causa delle percosse. “Ogni test diagnostico clinico, sperimentale e stabilito, non ha mostrato segni di coscienza”, mi ha detto Comanducci. La situazione era così grave che alla famiglia della paziente era stato detto di aspettarsi che sarebbe rimasta in uno stato vegetativo irreversibile.
Ma quando Comanducci e il suo staff hanno collegato la donna all’ingombrante apparecchio TMS-EEG utilizzato per misurare il suo PCI, sono rimasti sorpresi da ciò che hanno visto. “In pochi secondi, ho potuto vedere sullo schermo che era lì”, ha detto Comanducci. Il PCI che hanno calcolato più tardi quel giorno era alto e rifletteva la risposta EEG ad alta complessità alla stimolazione TMS, compatibile con uno stato minimamente cosciente.
Nelle settimane successive il team ha manipolato le dita, le braccia e le gambe della paziente, cercando di riavviare il suo cervello come si potrebbe avviare un vecchio aeroplano facendo girare l’elica. Le parlavano come se stesse ascoltando, cercando di innescare una risposta, un sospiro, forse, o il più piccolo movimento verticale dei suoi occhi. E hanno somministrato un farmaco chiamato amantadina, sperando di risvegliare parti del cervello che sospettavano potessero essere intatte, ma in uno stato simile a un sonno protettivo.
“Ho detto al mio staff di riabilitazione, ‘Ora dovete agire come un detective'”, ha ricordato Comanducci. “’Cercate ovunque e trovatela!’”. Circa un mese dopo, l’hanno trovata. Con un movimento millimetrico di un solo dito, la donna ha aperto un fragile portale di comunicazione con il mondo esterno. Con la pratica ha imparato a muovere più dita, ritagliandosi un sistema con cui poteva rispondere a semplici domande.
Russ Juskalian è uno scrittore e fotografo freelance il cui lavoro è apparso su “Discover“, “Smithsonian” e “New York Times“.
(rp)
